综述：攻克癌症新希望：GNAS 突变的深度解析与治疗探索

时间：2025年3月10日

来源：Molecular Cancer

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研究人员针对 GNAS 突变开展研究，发现其在肿瘤发生发展中的关键作用，为癌症治疗提供新方向。

在癌症研究的领域中，肿瘤的发生发展机制一直是科学界努力攻克的难题。多年来，像 KRAS 和 G 蛋白这样的 GTPases，因其位于细胞内、对鸟嘌呤核苷酸亲和力高且缺乏可及的药物结合位点，被视为 “不可成药” 的靶点，这使得针对相关癌症的治疗进展缓慢。而 GNAS（鸟嘌呤核苷酸 α 刺激结合蛋白）作为一个与多种生理和病理过程密切相关的基因，其突变在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色，却一直未被完全了解，这也为癌症治疗带来了诸多挑战。在此背景下，美国内布拉斯加大学医学中心（University of Nebraska Medical Center）的研究人员展开了对 GNAS 突变的深入研究，相关成果发表在《Molecular Cancer》上，这一研究为癌症治疗带来了新的希望和方向。

研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。他们通过对大量不同癌症患者的样本进行基因测序，分析 GNAS 突变在各种肿瘤中的发生频率和分布情况。同时，利用细胞系和动物模型，研究突变对细胞功能和肿瘤发展的影响机制。在探索治疗策略时，采用了药物筛选实验，评估针对 GNAS 突变相关通路的抑制剂效果，还尝试了基因编辑技术，如 CRISPR-Cas9，探索修正 GNAS 突变的可行性。

下面来看具体的研究结果：

GNAS 的结构与功能：GNAS 是一个位于 20 号染色体 q 臂的印记基因，其结构复杂，包含四个可替换的启动子，可编码多种转录本，如 Gsα（Gs-α 长）、GNAS A/B（Gs-α 短）等。其中，Gsα 由 Ras 样结构域和 α 螺旋结构域组成，具有 GTPase 活性，在 G 蛋白偶联受体（GPCR）信号转导中起关键作用，调节细胞的多种功能。当 GNAS 发生功能缺失或激活突变时，会导致多种疾病，包括内分泌失调和癌症。
GNAS 突变与肿瘤的关系

不同肿瘤中的突变频率：研究发现，GNAS 的 R201 和 Q227 位点突变较为常见，突变后的 GNAS 被称为 gsp 癌基因，在多种肿瘤中均有发现。例如，在生长激素（GH）分泌型垂体腺瘤中，GNAS 突变频率为 40 - 59.5%；在甲状腺疾病中，毒性甲状腺腺瘤（TA）的 GNAS 突变率为 4 - 23%；在胰腺的导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）中，GNAS 突变率高达 40 - 75%。此外，在肺、阑尾、胆管、胃、结直肠等器官的肿瘤中也检测到 GNAS 突变125。
与肿瘤特征的关联：GNAS 突变与肿瘤的多种特征相关。在垂体肿瘤中，突变阳性的肿瘤 GH 和胰岛素样生长因子 - 1 水平更高，肿瘤体积更小；在甲状腺疾病中，GNAS 和促甲状腺激素受体（TSHR）突变可导致甲状腺功能亢进和甲状腺结节；在结直肠癌（CRC）中，GNAS 突变与黏液分泌、治疗反应和预后相关236。
与其他基因的协同作用：GNAS 突变常与其他基因改变共同存在，促进肿瘤发生发展。如在垂体腺瘤中，与 PRKAR1A、PDE4D 等基因共突变；在甲状腺癌中，与 TSHR、BRAF 等基因共突变；在 IPMN 中，与 KRAS、RNF43 等基因共突变4。

gsp 癌基因的作用机制：gsp 癌基因主要通过持续激活 cAMP-PKA 下游信号转导，影响肿瘤的进展和维持。在 IPMN - 胰腺癌（PDAC）中，激活 Hippo 激酶通路，促进肿瘤分化；还可调节脂质代谢，促进肿瘤生长。在肝癌（HCC）中，通过 PKA - SRC - STAT3 通路激活炎症反应，促进肿瘤发展。在肠道肿瘤中，既能激活 PKA - ERK1/2 - MAPK 轴促进肿瘤增殖，也能通过抑制线粒体自噬促进肿瘤发生78。
针对 GNAS 突变的治疗策略

直接抑制 Gαs/Gsp：研究人员利用随机非标准肽整合发现（RaPID）系统，鉴定出能特异性靶向 Gαs 蛋白不同构象的环肽，如 GN13 和 GD20，为开发 G 蛋白和其他 GTPases 抑制剂提供了可能。此外，Gsα 作为理想的新抗原候选物用于疫苗治疗，在腹膜假黏液瘤（PMP）的研究中显示出潜在的治疗效果910。
靶向上下游分子和信号通路：通过重新利用药物靶向 gsp 癌基因介导的下游分子和通路，展现出抗肿瘤特性。例如，抑制腺苷酸环化酶（AC）影响 cAMP 水平，使用 PKA 抑制剂（如 H - 89、KT5720 等）、MEK 抑制剂（如曲美替尼 Trametinib）等，可抑制肿瘤生长和疾病进展11。
基因组编辑：基因编辑技术如 CRISPR - Cas9、siRNAs 和反义寡核苷酸（ASOs），可用于抑制和修正 GNAS 的激活突变，在体外实验中已显示出延缓肿瘤生长和增强抗肿瘤免疫反应的效果，但仍面临递送方法和脱靶效应等挑战12。

研究结论表明，GNAS 突变在多种肿瘤和肿瘤前体病变的发生发展中起着重要作用，深入了解其致癌机制和相关分子通路，为开发针对 GNAS 突变的癌症治疗方法提供了理论基础。尽管目前针对突变的 GNAS/Gαs 的治疗仍面临挑战，但随着研究的不断深入和技术的发展，多种治疗策略的联合应用有望为 GNAS 突变相关癌症患者带来更好的治疗效果，改善患者的预后。这项研究为癌症治疗开辟了新的方向，激励着科研人员进一步探索，以攻克这一困扰人类健康的难题。