一项新研究的结果有助于解开长达十年之久的谜团，即为什么许多患有最致命形式皮肤癌的患者对最新的癌症治疗没有反应。特别是，研究人员发现，对免疫检查点抑制剂没有反应的转移性黑色素瘤患者的DNA与那些有反应的患者的DNA没有差异。这些基因差异既可以测试，也可以预测谁最不可能对检查点疗法产生反应，检查点疗法已成为该病的主要治疗类别。
由纽约大学朗根健康中心及其珀尔穆特癌症中心的研究人员领导，该研究包括对参与里程碑式的CheckMate-067第3阶段试验的患者的血样进行遗传分析，该试验测试了一线使用检查点抑制剂治疗其转移黑色素瘤.
在分析了1225例转移性黑色素瘤患者的遗传物质后，研究作者发现线粒体DNA中的遗传遗传差异，即线粒体单倍型群T（HG-T），可以预测对检查点的耐药性免疫疗法与其他线粒体单倍型群患者相比，HG-T患者对检查点药物（尼沃单抗单独使用或与另一个检查点抑制剂ipilimumab联合使用）产生反应的可能性低3.46倍。约12%的转移性黑色素瘤患者存在HG-T。
这项研究围绕着线粒体单倍群展开，这些单倍群的DNA是由仅从母亲那里遗传的后代进化而来的。线粒体DNA不同于所谓的核DNA，核DNA是由母亲和父亲传下来的。线粒体是每个人类细胞的一部分，是其能量中心，长期以来人们都知道它在免疫细胞的发育过程中起着重要作用。
该研究发表在《Nature Medicine》杂志，研究人员在网上关注线粒体遗传学，因为最近有证据表明这些细胞动力室对免疫细胞功能至关重要。科学家们推测，线粒体DNA的遗传遗传变化可能会影响接受检查点治疗的患者的免疫细胞抗癌能力。
这些药物通过阻断癌细胞与检查点蛋白的相互作用发挥作用，检查点蛋白是位于免疫T细胞表面的分子，在关闭免疫反应以避免攻击友好健康的细胞方面起着重要作用。通过阻断检查点的相互作用，这些免疫抑制剂药物可以防止T细胞失活，使其能够继续攻击癌细胞。
虽然这两种药物方案，即尼沃单抗或联合伊普利单抗，对50%以上的新入组治疗患者有效，但新分析的结果显示，HG-T患者对治疗的阳性反应下降到18%，这些患者对这些其他有益的治疗方法都有很大的抵抗力。
为了验证CheckMate-067的发现，研究人员对675名年龄相近、性别相同的转移性黑色素瘤患者的样本进行了初步结果测试，这些患者在参与国际生殖系免疫肿瘤黑色素瘤联合会（IO-GEM）的13个癌症中心中的任何一个中心接受了检查点抑制剂治疗，包括纽约大学朗根跨学科黑色素瘤合作小组（IMCG）。这一额外分析的结果证实了免疫治疗抵抗与HG-T的相同联系。
纽约大学格罗斯曼医学院人口健康系副教授、珀尔穆特癌症中心成员、IO-GEM负责人高级研究研究员Tomas Kirchhoff博士说：“这项研究从根本上改变了我们对免疫反应生物学和个性化癌症免疫治疗中线粒体遗传学的理解。这也表明线粒体DNA的变异可能会对黑色素瘤以外的疾病产生影响，并应用于其他癌症的检查点治疗。”
研究联合首席研究员和流行病学家Kelsey Monson博士说：“我们的研究首次提供了遗传遗传标记的科学证据，即线粒体单倍型群T的存在，作为识别那些对免疫治疗反应最差的转移性黑色素瘤患者的一种手段。"
研究共同负责人、分子生物学家Robert Ferguson表示：“我们的发现使临床测试线粒体单倍型群T的存在成为可能，以在开始免疫治疗前确定无应答患者，因此可以考虑其他治疗组合。这反过来可以提高患者的生存率。这些研究结果也增加了其他线粒体单倍型群变异体可能影响哪些患者对其他免疫检查点疗法的反应的可能性，使我们能够使用这种方法生物标志物Kirchhoff博士说：“我们希望能够为更多的患者群体提供个性化的治疗预测。”
该研究的其他关键发现之一是，与没有HG-T的非耐药患者相比，耐治疗HG-T患者的血液中T细胞发育不全。研究人员将这种分化不良归因于对活性氧（ROS）（主要由线粒体产生的有毒化学物）的恢复力增加。这表明HG-T提供了某种形式的ROS保护，从而抑制了T细胞对肿瘤的攻击。
Kirchhoff博士说，这项研究为确定线粒体遗传学、活性氧代谢和抗肿瘤T细胞免疫在癌症治疗中的确切作用开辟了新的未来研究途径。更直接的下一步是一项前瞻性临床试验，以评估非HG-T患者的免疫治疗效果是否优于HG-T病人，以及这是否适用于其他线粒体单倍型群和其他癌症。
转移性黑色素瘤每年导致近10000名美国人死亡。
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