阿尔茨海默病突触多组学整合分析揭示新型靶点与分子互作网络

时间：2025年6月30日

来源：Molecular Psychiatry

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本研究针对阿尔茨海默病(AD)突触功能障碍机制不明的关键问题，通过整合突触体(synaptosome)的miRNA-mRNA-蛋白质多组学分析，首次系统揭示了AD患者脑组织中突触相关miRNA-122-5p、GPI、VAT1L等关键分子的异常表达模式及其互作网络。研究采用DIABLO多组学整合技术，发现突触分子模块与神经炎症、能量代谢通路的显著关联，为AD早期诊断和靶向治疗提供了新思路。论文发表于《Molecular Psychiatry》，具有重要转化医学价值。

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征是突触功能障碍，但具体分子机制始终是未解之谜。尽管已知β淀粉样蛋白(Aβ)和磷酸化tau(p-tau)会导致突触损伤，但突触这一精密结构中究竟哪些分子最先"失灵"？不同分子层面(miRNA、mRNA、蛋白质)如何协同作用？这些问题直接关系到AD早期干预策略的开发。传统单一组学研究难以捕捉突触内复杂的分子对话，而美国德州理工大学健康科学中心El Paso分校的Subodh Kumar团队创新性地采用多组学整合策略，在《Molecular Psychiatry》发表了突破性成果。

研究团队运用高通量测序(miRNA-Seq/mRNA-Seq)、质谱分析(LC-MS/MS)和DIABLO多组学整合算法，对41例人脑样本(27例AD/14例对照)的突触体组分进行系统分析。样本来自NIH NeuroBioBank提供的Brodmann 10区尸检脑组织，通过Syn-PER试剂分离突触体并完成电镜验证。

MiRNA-Seq分析
研究发现455个成熟miRNA在AD突触中异常表达，其中miRNA-122-5p下调超6倍最为显著。基因富集分析显示这些miRNA参与突触可塑性、长时程增强(LTP)等关键通路。引人注目的是，miRNA-132-3p/miRNA-34c-5p等已知AD相关miRNA与突触线粒体蛋白表达呈显著负相关。

mRNA-Seq分析
662个基因表达异常，SHANK1(突触支架蛋白)上调而TF(转铁蛋白)下调最显著。KEGG分析揭示这些基因富集于Wnt信号通路、神经炎症等AD相关通路，其中TUBA1A(微管蛋白)的异常表达可能影响突触囊泡运输。

蛋白质组学发现
质谱鉴定出152个差异蛋白，葡萄糖磷酸异构酶(GPI)和细胞色素C还原酶(UQCRC1)显著下调，而线粒体膜蛋白TIMM50和突触小泡相关蛋白VAT1L异常上调。Western blot验证显示GPI和VAT1L的表达变化与AD Braak分期显著相关，提示其作为疾病进展标志物的潜力。

多组学整合
通过DIABLO算法构建的Circos图直观显示miRNA-122-5p与GPI/UQCRC1等蛋白的调控网络。热图分析证实突触miRNA表达与靶蛋白呈镜像关系，如miRNA-194-5p可能通过抑制SEPTIN4影响突触稳定性。值得注意的是，非神经元源性蛋白(如髓鞘蛋白MOBP)的突触异常提示神经胶质-神经元互作在AD中的重要作用。

这项研究首次绘制了AD突触的多组学分子图谱，揭示GPI和VAT1L等新型靶点与能量代谢障碍的关联。发现的miRNA-蛋白质调控网络为理解突触功能障碍提供了系统生物学视角，其中miRNA-122-5p/GPI轴可能成为干预早AD的新靶标。研究采用的突触体分离与多组学整合策略，为其他神经退行性疾病研究提供了范式参考。这些发现不仅深化了对AD突触病理的认识，更为开发阶段特异性生物标志物和精准治疗策略奠定了理论基础。