编辑推荐：
本研究针对杜氏肌营养不良症(DMD)患者，评估了基因治疗药物fordadistrogene movaparvovec(FM)的心脏安全性。通过监测19例可行走和3例不可行走患者的肌钙蛋白-I(cTn-I)水平和心脏磁共振成像(cMRI)指标，发现除晚期心脏纤维化患者外，FM对可行走DMD患者心脏毒性较低。该研究为DMD基因治疗的心脏安全性提供了重要数据。
杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy, DMD)是一种X染色体连锁的致命性神经肌肉疾病，由dystrophin基因突变引起。患者通常在20岁左右因心肺衰竭死亡。虽然基因治疗为DMD带来了希望，但其潜在的心脏毒性一直是临床关注的重点。fordadistrogene movaparvovec(FM; PF-06939926)是一种基于腺相关病毒血清型9(AAV9)的基因替代疗法，携带微型dystrophin转基因，目前正处于临床试验阶段。
为解决FM治疗DMD时的心脏安全性问题，国外研究团队开展了一项1b期、多中心、单臂、开放标签的临床试验。研究纳入了19例可行走和3例不可行走的DMD患者，分别接受低剂量和高剂量FM治疗，并进行了为期1年的随访。通过监测心脏特异性生物标志物肌钙蛋白-I(cTn-I)水平和心脏磁共振成像(cMRI)参数，评估FM对心脏功能的影响。
研究采用的主要技术方法包括：1) 心脏特异性生物标志物检测（测量cTn-I水平）；2) 心脏磁共振成像(cMRI)评估心脏结构和功能（包括左心室射血分数LVEF和晚期钆增强程度）；3) 对可行走(n=19)和不可行走(n=3)DMD患者进行为期1年的纵向随访。
基线特征
研究显示，6例可行走和3例不可行走患者在基线时cTn-I水平已高于正常上限(ULN)，提示DMD患者普遍存在心肌损伤。
cTn-I动态变化
治疗后，1例可行走和2例不可行走患者出现cTn-I水平较基线升高>3倍，表明FM可能加重部分患者的心肌损伤。
心脏功能评估
1年随访发现，可行走患者左心室射血分数(LVEF)平均变化为-0.9%±4.0%，而不可行走患者为−3.1%±1.8%，提示FM对不可行走患者心脏功能影响更大。
严重不良事件
1例16岁不可行走患者在接受高剂量FM治疗6天后发生致死性心源性休克，这是研究中唯一与治疗相关的死亡病例。
晚期心脏纤维化影响
研究特别指出，伴有晚期心脏纤维化的DMD患者对FM治疗的心脏毒性更为敏感。
研究结论表明，除伴有晚期心脏纤维化的DMD患者外，FM在可行走DMD患者中表现出良好的心脏安全性。cTn-I水平、cMRI测量的LVEF以及晚期钆增强进展等指标均支持这一结论。该研究为DMD基因治疗的心脏安全性评估提供了重要依据，对指导临床用药具有重要意义。
值得注意的是，不可行走DMD患者和伴有晚期心脏纤维化的患者可能需要更谨慎的心脏监测。这些发现将有助于优化FM的临床应用方案，并为其他DMD基因治疗药物的安全性评估提供参考。研究结果发表在《Molecular Therapy》杂志，为DMD基因治疗领域做出了重要贡献。
生物通微信公众号
生物通 版权所有
