MRPL21-PARP1轴通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制自噬促进头颈鳞癌顺铂耐药机制及纳米靶向治疗研究

本研究针对头颈鳞状细胞癌（HNSCC）顺铂耐药难题，揭示了线粒体核糖体蛋白MRPL21通过调控PARP1介导的PARylation修饰激活PI3K/AKT/mTOR通路抑制自噬的新机制。山东大学齐鲁医院团队结合单细胞测序与纳米递送技术，开发了靶向MRPL21的siRNA纳米药物，为克服HNSCC化疗耐药提供了全新策略。

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）作为全球第七大高发恶性肿瘤，患者五年生存率长期徘徊在40-50%，其中化疗耐药是治疗失败的主要原因。传统研究多聚焦于核基因组变异，而线粒体代谢异常在肿瘤耐药中的作用犹如"暗物质"亟待探索。山东大学齐鲁医院耳鼻咽喉科的Rui Guan和Ce Li等研究人员在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表的研究，首次揭示了线粒体核糖体蛋白MRPL21通过"核-线粒体对话"调控顺铂耐药的分子机制。

研究团队运用单细胞RNA测序（scRNA-seq）从5例下咽癌患者组织中发现MRPL21在转移性肿瘤细胞中特异性高表达。通过构建稳定转染细胞株、裸鼠移植瘤模型，结合蛋白质质谱和免疫共沉淀技术，发现MRPL21能穿梭至细胞核与PARP1（聚ADP核糖聚合酶1）相互作用，并通过NDUFS1（NADH脱氢酶铁硫蛋白1）增强线粒体复合体I活性。关键实验技术包括：46对临床样本验证、CRISPR-Cas9基因编辑、透射电镜观察线粒体超微结构、纳米羟基磷灰石（nHAp）载体构建等。

​​MRPL21作为HNSCC预后标志物​​
单细胞分析显示MRPL21在转移淋巴结亚群2中表达最高（图1F），TCGA数据证实其高表达患者5年生存率降低40%（图1I）。临床样本检测显示肿瘤组织MRPL21蛋白水平较癌旁高3.2倍（图1L）。

​​MRPL21-PARP1轴促癌机制​​
免疫共沉淀证实MRPL21与PARP1存在直接结合（图3B-C），共定位系数达0.82（图3E）。过表达MRPL21使PARylation水平提升2.5倍（图6L），通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制LC3-II自噬小体形成（图6J）。透射电镜显示敲除MRPL21后线粒体嵴断裂并出现自噬溶酶体（图6H）。

​​纳米靶向治疗突破​​
开发的PLL修饰nHAp载体粒径867nm（图7E），负载siMRPL21后使移植瘤体积缩小68%（图7J）。免疫组化显示治疗组Ki67阳性率下降至对照组的31%（图7N）。

该研究创新性提出"线粒体核糖体-核信号转导"双功能调控模式，MRPL21通过增强OXPHOS（氧化磷酸化）提供NAD⁺底物，促进PARP1介导的PARylation修饰，进而抑制化疗诱导的自噬性死亡。研发的纳米递送系统为临床逆转耐药提供了新选择，相关机制已申请中国发明专利（No.82471149）。未来可探索MRPL21表达水平作为HNSCC分层治疗标志物的临床应用价值。