TTPAL通过NSUN2介导的SREBP2 mRNA m5C修饰促进胆固醇合成驱动食管鳞癌进展

本研究针对食管鳞癌(ESCC)中20q13.12区段TTPAL基因拷贝数扩增的分子机制展开探索，揭示其通过稳定RNA甲基转移酶NSUN2，增强SREBP2 mRNA的m5C修饰，进而激活胆固醇合成通路促进肿瘤进展。研究人员采用CRISPR-Cas9构建Ttpal-KO小鼠模型，结合临床样本多组学分析，首次阐明TTPAL/NSUN2/SREBP2轴在ESCC代谢重编程中的核心作用，为胆固醇抑制剂辛伐他汀的精准治疗提供新靶点。

食管鳞癌作为高死亡率恶性肿瘤，5年生存率不足20%，其发生发展与基因组不稳定性和代谢异常密切相关。既往研究发现20q13.12染色体区域在ESCC中存在高频扩增，但该区段基因TTPAL的生物学功能尚未阐明。与此同时，肿瘤细胞通过胆固醇代谢重编程满足快速增殖需求，然而拷贝数变异如何通过表观遗传调控胆固醇合成的机制仍是未解之谜。

江西省人民医院（南昌医学院第一附属医院）的研究团队在《Journal of Experimental》发表的研究中，通过整合88例ESCC患者样本的多组学数据，发现TTPAL在20q13.12区段的拷贝数扩增导致其过表达，并通过稳定RNA甲基转移酶NSUN2，增强SREBP2 mRNA的m⁵C修饰，最终激活胆固醇合成通路促进肿瘤进展。该研究不仅揭示了基因组变异与表观代谢调控的分子桥梁，还为ESCC的靶向治疗提供了新策略。

关键技术方法包括：1）临床队列分析（88对ESCC组织样本）；2）CRISPR-Cas9构建Ttpal-KO小鼠模型；3）RNA免疫共沉淀（RIP）验证NSUN2与SREBP2 mRNA结合；4）m⁵C修饰检测技术；5）PDX模型评估辛伐他汀疗效。

TTPAL表达升高与ESCC不良预后相关
通过TCGA数据库和临床样本验证，发现TTPAL在ESCC中显著高表达且与20q13.12扩增正相关。FISH和IHC显示78.12%的TTPAL高表达样本存在基因扩增，患者生存分析证实其作为独立预后标志物的价值。

TTPAL促进ESCC体内外生长
shRNA敲低实验显示TTPAL缺失抑制细胞增殖和克隆形成能力，皮下成瘤实验证实其促肿瘤作用。利用4NQO诱导的Ttpal-KO小鼠模型，发现基因敲除可减少75%的食管肿瘤负荷并显著延长生存期。

胆固醇代谢是TTPAL的核心作用通路
RNA-seq和KEGG分析揭示TTPAL缺失最显著影响胆固醇合成通路。机制研究表明TTPAL通过结合NSUN2阻断STUB1介导的泛素化降解，使NSUN2蛋白水平提升3.2倍，进而催化SREBP2 mRNA的m⁵C修饰，通过读者蛋白ALYREF增强mRNA稳定性。

靶向干预的转化价值
辛伐他汀在TTPAL高表达PDX模型中显示显著抑瘤效果（肿瘤体积减少62%），但对低表达组无效。该发现为ESCC精准治疗提供生物标志物，相关成果已申请中国发明专利（专利号未公开）。

这项研究首次阐明拷贝数变异通过RNA表观修饰调控代谢重编程的分子机制，创新性地提出"基因组变异-表观调控-代谢重塑"的ESCC发病模型。特别值得注意的是，TTPAL/NSUN2/SREBP2轴的发现为理解肿瘤代谢异质性提供了新视角，其临床转化价值体现在：1）TTPAL可作为ESCC分子分型标志物；2）为胆固醇靶向治疗提供精准筛选标准；3）揭示m⁵C修饰在代谢调控中的核心地位。研究涉及的NSUN2稳定剂和SREBP2抑制剂等衍生专利，有望成为ESCC治疗的新选择。