综述：T细胞免疫疗法在妇科恶性肿瘤中的进展与障碍

这篇综述系统阐述了T细胞免疫疗法（CAR-T/TCR-T）在卵巢癌（OC）、宫颈癌（CC）和子宫内膜癌（EC）中的研究进展，重点分析了肿瘤微环境（TME）抑制、抗原异质性和代谢-表观调控等核心挑战，并提出了多靶点CAR设计、联合免疫检查点抑制剂（ICIs）及TME重编程等创新策略。

T细胞免疫疗法在妇科恶性肿瘤中的突破与挑战

肿瘤抗原处理与呈递

妇科恶性肿瘤通过B7-H4过表达和CXCL17信号招募髓系抑制细胞（MDSCs），破坏树突细胞成熟。单细胞测序技术结合空间转录组学可识别MHC-II高表达亚群，而组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂能逆转MHC-I沉默，提升NY-ESO-1靶向疗法的响应率。

T细胞活化的四重信号调控

卵巢癌中B7-H3通过干扰共刺激信号（Signal 2）抑制CD8⁺ T细胞功能，而组织转谷氨酰胺酶（TG2）缺失可激活STAT1/Th1极化。新型"迷你树突细胞"纳米疫苗同时提供抗原信号（Signal 1）和IL-2（Signal 3），显著增强T细胞浸润深度。

突破TME的物理屏障

恶性腹水中的电解质失衡（Na⁺/K⁺比例异常）通过抑制Kv1.3通道削弱T细胞活性。临床前模型显示，靶向间皮素（MSLN）的CAR-T需重复输注维持疗效，而FRα双特异性T细胞衔接器（BiTE）联合IL-15预处理可使腹膜肿瘤消退率达70%。

表观遗传调控T细胞命运

ER应激诱导的Chop蛋白通过PERK-ATF4通路抑制T-bet依赖性细胞毒性。CRISPR敲除Cbx3/HP1γ可增强LEF-1和IL-21R表达，使CD8⁺ T细胞在"冷肿瘤"中持续扩增超过28天。

临床转化前景

KEYNOTE-826试验证实PD-1抑制剂联合化疗延长CC患者生存期，而PARP抑制剂使BRCA突变肿瘤MSLN表达提升4倍。新型逻辑门控CAR（如CLDN6/CD3/CD137三特异性抗体SAIL66）正在临床试验（NCT05225363）中测试，其T细胞耗竭标志物TIM-3⁺比例降低2.3倍。