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本研究揭示了脓毒症中急性胸腺萎缩(ATI)的关键机制，发现铁死亡(Ferroptosis)通过IDO1/Kyn/AhR信号轴驱动胸腺细胞死亡。研究人员通过临床样本分析和小鼠脓毒症模型证实，炎症信号上调IDO1表达，导致犬尿氨酸(Kyn)积累并激活AhR，进而诱发脂质过氧化相关基因转录。使用IDO1抑制剂1-MT可有效恢复胸腺功能并提高生存率，为脓毒症免疫治疗提供新靶点。
脓毒症作为威胁生命的感染并发症，其高死亡率与免疫系统"双相失调"密切相关——早期过度炎症反应与后期免疫抑制并存。尤其令人担忧的是，儿童占全球脓毒症病例半数以上，而胸腺作为T细胞发育的核心器官，其急性萎缩(ATI)会导致T细胞库多样性减少、免疫应答能力下降。然而，脓毒症相关ATI的具体分子机制尚不明确，临床也缺乏针对性治疗策略。
复旦大学附属儿科医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的重要研究，首次揭示了铁死亡(Ferroptosis)在脓毒症相关ATI中的核心作用。通过分析38例脓毒症患儿和28例创伤对照的临床数据，发现患儿胸腺/胸腔比值(TT-ratio)显著降低，且与血浆犬尿氨酸(Kyn)水平呈负相关。为深入探究机制，团队建立盲肠结扎穿孔(CLP)脓毒症小鼠模型，结合RNA测序、流式细胞术、透射电镜等技术，发现IDO1(吲哚胺2,3-双加氧酶1)介导的Kyn积累通过激活芳香烃受体(AhR)，驱动脂质过氧化相关基因Pla2g4a等的转录，最终导致胸腺细胞铁死亡。
关键技术方法包括：收集38例脓毒症患儿和28例对照的临床数据与影像学参数；建立CLP小鼠模型观察胸腺动态变化；通过RNA测序筛选差异表达基因；采用流式细胞术检测ROS和脂质过氧化水平；使用透射电镜观察线粒体形态；通过染色质免疫沉淀(ChIP)验证AhR与靶基因结合。
急性胸腺萎缩的临床与动物模型证据
临床数据显示脓毒症死亡患儿外周T细胞显著减少，胸腺体积缩小与炎症标志物(CRP、IL-6、PCT)呈负相关。CLP模型小鼠胸腺重量24小时内下降50%，伴随胸腺细胞输出功能标志TRECs(T细胞受体 excision circles)减少，且损伤持续至术后10天。
铁死亡的关键作用
RNA测序揭示CLP组胸腺细胞中3929个差异基因，铁死亡通路显著富集。实验验证显示CLP组胸腺细胞铁离子(Fe2+和总铁)蓄积，ROS和脂质过氧化标志物(MDA、4-HNE)升高，线粒体嵴减少/消失。铁死亡抑制剂Fer-1可逆转这些变化，改善胸腺结构并降低死亡率37%。
IDO1/Kyn/AhR通路的调控机制
IDO1是差异最显著的铁死亡驱动基因，CLP组胸腺IDO1 mRNA和蛋白表达均上调，伴随血浆和胸腺Kyn水平升高。外源Kyn加剧胸腺萎缩和线粒体损伤，而IDO1抑制剂1-MT降低Kyn浓度，恢复胸腺功能。机制上，Kyn促进AhR核转位，通过结合Pla2g4a启动子区XRE元件(-1182/-1178bp和-1002/-998bp)激活转录。AhR抑制剂TMF可阻断Kyn诱导的脂质过氧化。
胸腺完整性的治疗必要性
胸腺切除小鼠中，Fer-1和1-MT失去保护作用，证实胸腺是干预的关键靶器官。这与临床胸腺切除患者死亡率升高现象一致。
该研究首次阐明脓毒症中IDO1/Kyn/AhR通路通过铁死亡介导ATI的分子机制，突破性地提出：靶向该通路不仅能缓解胸腺萎缩，还可改善全身炎症和生存率。尤其值得注意的是，儿童脓毒症患者Kyn水平与胸腺体积呈强负相关，提示IDO1抑制剂可能成为儿科脓毒症的精准治疗策略。研究为理解免疫代谢重编程与细胞死亡交叉调控提供了新范式，也为脓毒症免疫治疗开辟了新途径。
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