小鼠狐猴单细胞转录组图谱揭示新兴灵长类模型生物的分子细胞特征

这篇综述通过构建小鼠狐猴（Microcebus）的单细胞转录组图谱（scRNA-seq），系统解析了这种新兴灵长类模型生物的750种分子细胞类型及其表达特征。研究整合了27个器官的226,000个细胞数据，揭示了干细胞分化轨迹（如精子发生、造血）、跨物种保守性分析（人类-狐猴-小鼠）以及数十种新型细胞亚型（如FABP5+RBP7+毛细血管细胞），为灵长类特异性生理和疾病机制研究提供了分子基础。

小鼠狐猴分子细胞图谱的构建

作为最小的灵长类动物，小鼠狐猴（Microcebus）因其快速繁殖周期（妊娠期2个月）和与人类相似的生理特征，成为研究灵长类生物学的新兴模型。研究团队通过液滴法（10x Chromium）和平板法（Smart-seq2）单细胞RNA测序技术，对4只成年狐猴的27个器官进行测序，获得226,701个高质量单细胞转录组数据。通过计算聚类和专家注释，定义了768个分子细胞类型，涵盖上皮、内皮、基质、免疫、神经和生殖细胞六大类群，其中包含数十种先前未描述的细胞亚型（如肝脏CPN2^hi与CPN2^low肝细胞）。

细胞类型与发育轨迹

研究重点解析了肾脏、睾丸和造血系统的细胞分化轨迹。在肾脏中，上皮细胞沿肾单位空间分布形成连续梯度，从近曲小管（PCT）到集合管（CDp）依次过渡；睾丸中则重建了从精原细胞（spermatogonia）到成熟精子（spermatid）的7个发育阶段基因表达程序。造血系统分析显示，粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）分化为中性粒细胞或单核/巨噬细胞的两条独立路径，而红细胞系则呈现独特的成熟轨迹。

跨物种比较与灵长类特异性

通过比较人类、狐猴和小鼠的63种同源细胞类型，研究发现狐猴在模拟人类细胞转录组方面优于小鼠（Δr_c = r_cHL - r_cHM > 0）。例如，精子发生晚期基因（如PRSS55）在灵长类中呈现异时性表达，而中性粒细胞标志物MMP8仅在灵长类中高表达。此外，鉴定出7%的基因（如KTN1）具有灵长类特异性表达模式，可能与人类疾病相关。

未知细胞类型与潜在应用

研究还发现8种未知细胞类型，如肾脏中表达ST6GAL2的基质细胞（可能为系膜细胞）和血液中SOX2⁺上皮样细胞。这些发现为后续功能研究提供了方向。该图谱不仅为狐猴作为人类疾病模型（如肌肉脂肪浸润、肺腺癌转移）奠定基础，也为其他新兴模式生物的细胞图谱构建提供了方法论框架。

技术路线与数据整合

研究采用FIRM算法整合多器官数据，并通过Portal跨物种比对验证注释一致性。数据已公开于Tabula Microcebus门户网站，包含组织学切片和交互式基因表达热图，支持全球研究者探索灵长类细胞进化与功能。