综述：神经递质：肿瘤免疫检查点抑制剂治疗耐药的新兴靶点

这篇综述系统阐述了神经递质在肿瘤免疫检查点抑制剂（ICI）耐药中的关键作用，揭示了多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）等通过调控PD-1/PD-L1和CTLA-4通路、肿瘤微环境（TME）及免疫细胞功能促进免疫逃逸的机制，并提出靶向神经-免疫轴的新型联合治疗策略。

神经递质：肿瘤免疫治疗耐药的新视角

引言

免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4通路激活抗肿瘤免疫，但仅20%患者获得持久响应。耐药性与肿瘤微环境异质性、免疫细胞功能失调密切相关。近年研究发现，异常神经纤维增生或神经递质分泌可通过神经-免疫轴促进免疫逃逸，为克服耐药提供新靶点。

经典神经递质在肿瘤免疫治疗中的作用

去甲肾上腺素（NE）

NE通过β₂-AR信号上调PD-L1表达，抑制CD8⁺ T细胞浸润。在肺癌中，NE激活Wnt7A/β-catenin通路减少CXCL9分泌，削弱T细胞功能。β受体阻滞剂（如普萘洛尔）可逆转NE介导的免疫抑制，与ICI联用显著增强疗效。

谷氨酸

谷氨酸受体（mGluR）激活促进肿瘤代谢重编程。GLS1抑制剂CB-839通过阻断谷氨酰胺代谢增强T细胞抗肿瘤活性，与PD-1抑制剂协同抑制黑色素瘤生长。

5-羟色胺（5-HT）

5-HT通过HTR2B-PI3K/mTOR通路增强肿瘤糖酵解，而选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）可促进T细胞活化，与PD-1阻断剂联用提升疗效。

γ-氨基丁酸（GABA）

GABA通过GABA_B受体稳定PD-L1蛋白，抑制CD8⁺ T细胞功能。GABA_B受体激动剂巴氯芬联合抗PD-L1抗体可增强免疫应答。

多巴胺（DA）

DA通过D1受体激活NK细胞，而D2受体拮抗剂ONC201诱导胶质母细胞瘤凋亡。临床数据显示精神分裂症（DA系统高活性）患者癌症发病率更低，提示DA的抑癌潜力。

乙酰胆碱（ACh）

ACh通过α7 nAChR抑制巨噬细胞炎症因子释放，M3R激活则促进EGFR-TKI耐药。靶向ACh/M3R信号（如达非那新）可延缓肿瘤复发。

神经递质介导免疫逃逸的机制

1. 调控免疫抑制细胞：NE招募Treg和MDSC，ACh促进Treg分化，GABA诱导M2型巨噬细胞极化。

2. 抑制效应免疫细胞：NE通过β₂-AR抑制TCR信号导致T细胞耗竭，CGRP通过cAMP-KLF2通路阻碍树突细胞抗原提呈。

3. 调节免疫检查点：β₂-AR信号上调PD-L1和IDO表达，GABA通过STUB1稳定PD-L1蛋白。

耐药机制与治疗挑战

原发性耐药与CAFs介导的免疫抑制微环境相关，获得性耐药涉及Wnt/β-catenin通路异常激活。神经递质网络个体差异大，需开发精准干预策略。目前靶向神经递质的药物（如β阻滞剂、GLS1抑制剂）多处于临床试验早期阶段，需解决血脑屏障穿透性及生物标志物筛选等问题。

未来展望

联合神经递质靶向治疗与ICI是突破耐药的新方向。例如，α₂-AR激动剂可增加CD8⁺ T细胞浸润，与PD-1抑制剂协同抑制肿瘤生长。随着基因测序成本降低和CRISPR-Cas9技术应用，个体化治疗将加速发展。