异常剪接导致C9orf72重复扩增外显子化在ALS/FTD中的致病机制及治疗新策略

来自国际团队的研究人员通过选择性捕获测序技术(NRE-capture-seq)，揭示了肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)中C9orf72基因内含子区(GGGGCC)n重复扩增(NRE)通过异常剪接形成毒性双肽重复蛋白(DPR)的分子机制。研究发现丝氨酸/精氨酸富集剪接因子1(SRSF1)促进下游5'剪接位点选择，导致内含子序列外显子化，而靶向干预该通路可有效降低DPR水平，为神经退行性疾病治疗提供新靶点。

在神经科学领域掀起重要突破，科学家们揭开了C9orf72基因内含子区神秘面纱——那段引发肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的(GGGGCC)_n重复扩增序列(NRE)，竟通过意想不到的"外显子化"途径作乱。通过独创的NRE捕获测序技术(NRE-capture-seq)，研究团队像精准的分子侦探般，从患者神经元中揪出这些罕见的转录本。

令人惊讶的是，这些本应被剪接掉的"流氓序列"通过劫持下游5'剪接位点，在丝氨酸/精氨酸富集剪接因子1(SRSF1)的"推波助澜"下，摇身变成外显子1的延伸部分。这些异常剪接变体就像特洛伊木马，成功混入翻译大军，最终产生毒性双肽重复蛋白(DPR)这支"破坏分子军团"。

但科学家们找到了反击武器：针对SRSF1或异常剪接变体的反义寡核苷酸，就像精准的分子剪刀，有效剪除了这些致病RNA的"爪牙"。这项发现不仅解开了神经退行性疾病的关键致病谜团，更开辟了靶向RNA剪接治疗的新战场。