综述：整合神经科学与肿瘤学：消化系统肿瘤发生发展中的神经免疫交互作用

这篇综述系统阐述了神经系统（CNS/PNS/ENS）通过神经递质（如NGF、BDNF）、神经肽（如CGRP）和神经内分泌轴（HPA/SAS）与消化系统肿瘤（PDAC/CRC/HCC等）微环境（TME）的交互机制，揭示了β-AR/Trk/CHRM3等关键受体介导的MAPK/PI3K/Wnt通路调控网络，为开发神经靶向联合免疫治疗（如β-blocker+ICB）提供了新范式。

引言

全球数据显示消化系统恶性肿瘤（如食管癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和结直肠癌）占癌症相关死亡的三分之一。近年癌症神经科学的研究突破揭示了神经系统在肿瘤发生发展中的关键作用：肿瘤细胞与局部神经网络通过神经递质（如去甲肾上腺素、乙酰胆碱）和神经营养因子（如NGF）形成双向调控，同时中枢神经系统（CNS）通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）和交感-肾上腺系统（SAS）重塑全身抗肿瘤免疫。这种神经-免疫-肿瘤的复杂交互网络为开发新型联合疗法提供了理论基础。

消化系统肿瘤神经支配的解剖学基础

自主神经系统（交感/副交感）和肠神经系统（ENS）构成消化道的神经调控框架。胰腺导管腺癌（PDAC）表现出显著的神经增生和去甲肾上腺素水平升高；胃癌中迷走神经纤维密度与疾病进展正相关；结直肠癌（CRC）的神经浸润（PNI）是肿瘤侵袭性的标志。肝脏通过迷走神经分支调控代谢和炎症反应，而肝细胞癌（HCC）中酪氨酸羟化酶（TH）表达预示不良预后。

神经系统与消化系统肿瘤的通信模式

系统层面：慢性压力通过HPA轴持续释放糖皮质激素（GC），激活GR-Ras-MAPK通路促进肿瘤转移，同时抑制CD8⁺ T细胞和NK细胞功能。局部层面：肿瘤分泌NGF诱导神经纤维定向生长，形成“肿瘤-神经”支架。神经元通过突触样结构（如BDNF-TrkB信号）直接刺激肿瘤增殖。分子层面：感觉神经元释放的降钙素基因相关肽（CGRP）通过RAMP3/CALCRL受体抑制Th1分化，重塑免疫抑制微环境。

双向调控网络

CNS调控：视交叉上核（SCN）节律紊乱降低褪黑素，削弱IL-12/IFN-γ分泌；弓状核（ARC）神经元通过BDNF-瘦素轴抑制肿瘤生长。PNS调控：交感神经通过β₂-AR-CCL2/CCR2轴招募促肿瘤巨噬细胞；迷走神经激活CHRM3受体触发Wnt/β-catenin通路驱动胃癌干细胞扩增。ENS调控：肠胶质细胞（EGCs）通过分泌GDNF促进CRC转移，而感觉神经元通过CGRP-IL-6轴加速CD8⁺ T细胞耗竭。

经典肿瘤通路与神经轴的交联

神经营养因子受体TrkA/B激活MAPK/PI3K级联反应；β-AR信号通过HIF-1α/VEGF促血管生成；GABA_A受体上调促进胰腺癌增殖，而GABA_B受体激活抑制HCC进展。值得注意的是，突触蛋白NLGN3被ADAM10剪切后激活PI3K-mTOR通路，成为神经-肿瘤交互的新靶点。

靶向神经调控的治疗策略

1. 去神经治疗：胃癌局部注射肉毒杆菌毒素A可阻断迷走神经信号，联合化疗延长生存期（NCT01822210）；

2. 受体靶向：β阻滞剂（如普萘洛尔）通过抑制NF-κB/MMP-9降低CRC转移，与PD-1抑制剂协同增强CD8⁺ T细胞应答；

3. 神经肽干预：NGF中和抗体阻断PDAC神经浸润，CGRP受体拮抗剂逆转胃癌免疫抑制；

4. 联合用药：抗精神病药丙戊酸通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制增强放疗敏感性。

挑战与展望

当前研究受限于动物模型与人类肿瘤微环境的差异，以及神经靶向药物的心血管副作用。未来需结合单细胞测序和神经影像技术，开发时空特异性干预方案。神经-免疫-肿瘤轴的精准调控将为消化系统肿瘤治疗开辟新纪元。