膜相关泛素连接酶MARCH2/3通过K48多聚泛素化降解TIM-1抑制寨卡病毒感染的分子机制

研究人员发现T细胞免疫球蛋白粘蛋白家族成员TIM-1是寨卡病毒(ZIKV)入侵的关键受体，但对其翻译后调控机制知之甚少。来自国内的研究团队通过系统研究，首次揭示膜相关RING-CH型泛素连接酶MARCH2/3通过介导TIM-1 K338/K346位点的K48连接多聚泛素化，促进其蛋白酶体降解，从而在生理条件下负调控TIM-1表达。该研究阐明了宿主天然免疫系统通过MARCH2/3-TIM-1轴限制ZIKV感染的新机制，为抗病毒药物研发提供了新靶点。

在探索寨卡病毒(ZIKV)入侵机制的过程中，科学家们将目光聚焦在T细胞免疫球蛋白粘蛋白家族成员-1（TIM-1，又称HAVCR1/KIM-1）这个跨膜糖蛋白上。这个蛋白可不简单，它可是多种黄病毒入侵细胞的"大门钥匙"。但有趣的是，细胞自身也进化出了精妙的防御系统——膜相关RING-CH型泛素连接酶（MARCH）家族的两位成员MARCH2和MARCH3，它们就像是细胞内的"质检员"，专门给TIM-1贴上K48连接的多聚泛素"降解标签"。

研究人员通过精密的实验发现，这两位"质检员"各司其职：MARCH2负责给TIM-1蛋白的第338位赖氨酸（K338）贴标签，而MARCH3则瞄准第346位赖氨酸（K346）。这些标签就像是快递单号，指引TIM-1进入蛋白酶体这个"分子粉碎机"被降解掉。当研究人员分别敲除MARCH2或MARCH3时，TIM-1蛋白水平会适度升高，让寨卡病毒更容易感染细胞。但最令人惊讶的是，当同时敲除这两个基因时，TIM-1蛋白水平飙升，病毒入侵效率更是大幅提升。

为了验证这个发现，研究人员构建了TIM-1^K338R/K346R双突变体（把两个关键赖氨酸都替换成精氨酸）。这个"防伪标"版本的TIM-1果然能逃过MARCH2/3的监管，导致细胞对寨卡病毒的易感性显著增加。动物实验也证实，MARCH2/3双敲除小鼠感染寨卡病毒后，症状比单敲除小鼠更严重。

这项研究揭示了宿主细胞通过MARCH2/3-TIM-1这条"质检流水线"来限制病毒入侵的精细调控机制。就像工厂里的双重质检系统，MARCH2和MARCH3这两个"质检员"相互备份，确保TIM-1这个"病毒通道"不会失控。这不仅深化了我们对宿主抗病毒防御机制的理解，也为开发新型抗寨卡病毒药物提供了潜在靶点。