双载体rAAVrh8基因疗法治疗GM2神经节苷脂贮积症的1/2期临床试验：剂量依赖性生化改善与临床稳定

本研究针对目前尚无有效治疗手段的GM2神经节苷脂贮积症（包括Tay-Sachs病和Sandhoff病），通过双载体rAAVrh8-HEXA/rAAVrh8-HEXB联合双侧丘脑注射+脑池/鞘内给药方案，在9例患者中证实了剂量依赖性的HexA酶活性恢复（最高达正常值13%）和GM2水平下降，婴儿患者表现出喂养能力延长和癫痫发作改善等临床获益，为这类致命性溶酶体贮积症提供了新的治疗方向。

在儿童神经退行性疾病领域，GM2神经节苷脂贮积症（GM2 gangliosidosis）始终是医学界难以攻克的堡垒。这类由HEXA或HEXB基因突变导致的溶酶体贮积症，根据发病年龄可分为婴儿型（5-6个月起病，3-6岁死亡）和青少年型（第二十年死亡），共同特征是中枢神经系统（CNS）中GM2神经节苷脂的异常堆积。尽管科学家们已阐明其病理机制——缺乏功能性β-氨基己糖苷酶A（HexA）导致GM2降解障碍，但二十年来始终没有突破性疗法问世。面对这一困境，来自美国马萨诸塞大学医学院（UMass Chan Medical School）的研究团队在《Nature Medicine》发表了一项开创性研究，通过创新的双载体腺相关病毒（AAV）基因治疗策略，为这类"无药可治"的遗传病带来了曙光。

研究人员采用rAAVrh8血清型载体分别携带HEXA和HEXB基因，通过双侧丘脑（BiT）对流增强给药联合脑池（IC）及鞘内（IT）注射的创新给药方案，在9例患者（6例婴儿型，3例青少年型）中开展剂量递增试验。关键技术包括：1）四组剂量设计（丘脑注射体积从180μl递增至1,250μl）；2）免疫抑制方案（利妥昔单抗+西罗莫司+糖皮质激素）；3）多模态评估体系（CSF HexA活性、血清总Hex活性、GM2质谱检测、DTI纤维示踪等）；4）自然史数据对照分析。

剂量依赖性生化改善

CSF中HexA活性在TSD婴儿患者呈现明显剂量效应，高剂量组（1,250μl/丘脑）12周时达峰值0.59 nmol h^-1ml^-1（正常值4.57±1.80）。血清总Hex活性突破40 nmol h^-1ml^{-1>（正常下限2倍）。质谱分析显示C20:0 GM2在4例婴儿患者最大降幅达52.5%，与HexA活性变化同步。}

神经影像学证据

DTI差异示踪技术发现治疗后12周出现新增髓鞘纤维束（图1c绿色部分），主要分布于胼胝体和大脑叶，但24周时部分消退。脑体积增长率较历史数据降低超50%，提示GM2贮积减缓。值得注意的是，高剂量组两例患者小脑皮层体积减少10-15%，可能反映治疗特异性效应。

临床结局分化

婴儿患者获得关键功能改善：高剂量组维持经口喂养至27个月（历史对照13-18个月需胃造瘘），癫痫发作更晚、更轻且更易控制。但青少年患者出现意外的不良事件——3例中2例出现肌张力障碍加重，可能与丘脑-基底节环路改变有关，这促使研究者调整方案仅纳入婴儿患者。

这项研究开创性地证实了双AAV载体联合CNS多途径给药的可行性，尽管疗效持续时间有限（峰值在12周，24周下降），但为后续开发"all-in-one"双顺反子载体提供了关键剂量参考。特别值得注意的是，该方案突破了AAV基因治疗在全局性CNS疾病中的递送瓶颈——通过丘脑神经元的轴突运输实现酶蛋白的广泛分布，这一发现对其他类似疾病（如黏多糖贮积症）的治疗具有启示意义。研究同时警示了青少年患者运动障碍风险，强调了个体化治疗方案的重要性。随着后续双基因载体的优化和给药方案的改进，这项成果有望改写GM2神经节苷脂贮积症的治疗格局。