DNA/RNA结合蛋白KIN17通过调控R-loop介导的非经典STING通路激活促进食管癌进展

本研究揭示了DNA损伤应答（DDR）蛋白KIN17在食管鳞癌（ESCC）中的关键作用。研究人员发现KIN17通过招募解旋酶DHX9清除R-loop结构，维持基因组稳定性并抑制STING-NFκB通路介导的先天免疫激活。该研究为ESCC的免疫治疗提供了新靶点，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

食管癌是全球范围内的高发恶性肿瘤，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）占中国病例半数以上。尽管DNA损伤应答（DDR）靶向治疗在部分癌症中展现出良好前景，但由于肿瘤细胞存在复杂的代偿机制，ESCC患者尚未从中显著获益。更棘手的是，化疗耐药性常与DDR通路的异常激活相关。在这一背景下，中国医学科学院肿瘤医院的研究团队聚焦于DDR关键蛋白KIN17，揭示了其通过调控R-loop结构影响肿瘤免疫微环境的新机制，相关成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

研究采用多组学分析（包括HRA003107和TCGA数据集）、免疫共沉淀质谱、DRIP检测、彗星实验等技术，通过构建KIN17敲除的ESCC细胞系和小鼠模型，结合流式细胞术评估免疫微环境变化。

高表达KIN17促进食管鳞癌进展

转录组分析显示DDR高评分组免疫相关基因显著下调，而蛋白质组学鉴定出31个差异表达的DDR蛋白，其中KIN17在ESCC组织中异常高表达。功能实验证实KIN17敲除显著抑制细胞增殖并诱导凋亡，裸鼠移植瘤实验显示KIN17缺陷使肿瘤对顺铂（DDP）敏感性提升3倍。

KIN17与DHX9协同调控R-loop

质谱分析发现KIN17与RNA解旋酶DHX9存在强相互作用。S9.6抗体免疫沉淀证实二者通过N端锌指结构域结合R-loop结构。当KIN17缺失时，DHX9向R-loop位点的募集效率降低60%，导致γH2AX焦点增加2.5倍，R-loop异常积累触发DNA损伤。

非经典STING通路激活机制

不同于传统cGAS-STING通路通过IRF3激活干扰素反应，KIN17缺陷通过R-loop积累诱导NFκB磷酸化，促使CXCL10/CCL2等炎性因子分泌增加5-8倍。小鼠模型显示KIN17敲除联合PD-1抑制剂可使肿瘤体积缩小70%，CD8⁺T细胞浸润增加3倍。

该研究首次阐明KIN17作为R-loop结合蛋白，通过招募DHX9维持基因组稳定的分子机制。创新性发现R-loop介导的非经典STING-NFκB通路激活模式，为克服ESCC免疫治疗耐药提供了新策略。研究提出的"KIN17-DHX9-R-loop"调控轴不仅拓展了对DDR通路的认知，其临床转化潜力更体现在：① KIN17表达可作为ESCC免疫治疗疗效预测标志物；② 靶向KIN17的小分子抑制剂有望成为新型免疫增敏剂；③ 为其他R-loop相关疾病治疗提供理论参考。这些发现对改善中国高发的ESCC患者预后具有重要指导价值。