细菌-病毒协同递送系统CAPPSID：突破肿瘤靶向治疗中抗体中和与扩散控制的双重挑战

本研究针对肿瘤治疗中病毒疗法面临的抗体中和与扩散控制难题，创新性地设计了细菌-病毒协同平台CAPPSID。通过改造沙门氏菌(S. typhimurium)作为"合成衣壳"递送塞内卡病毒(SVA)RNA基因组，实现了抗体逃逸的肿瘤靶向感染；进一步工程化病毒使其依赖细菌蛋白酶TEVp完成成熟，实现扩散可控。该研究在免疫健全小鼠模型中成功清除小细胞肺癌(SCLC)肿瘤，为微生物联合疗法开辟新途径。

在肿瘤治疗领域，微生物疗法因其独特的靶向性和免疫激活能力备受关注。然而现有技术面临两大瓶颈：溶瘤病毒易被循环抗体中和，而细菌疗法又难以突破肿瘤核心区域扩散。更棘手的是，部分病毒存在全身扩散风险，可能引发严重副作用。这些矛盾如同"走钢丝"般制约着微生物联合疗法的发展。

哥伦比亚大学(Columbia University)的研究团队在《Nature Biomedical Engineering》发表突破性研究，创造性地将沙门氏菌改造为动态"合成衣壳"，通过其天然肿瘤趋向性递送病毒基因组，并设计正交蛋白酶控制系统，最终实现安全高效的肿瘤清除。这项被命名为CAPPSID（原核生物与小RNA病毒协同胞内递送系统）的技术，为合成微生物群落治疗提供了全新范式。

研究采用三大关键技术：1）利用沙门氏菌致病岛SPI-2启动子实现肿瘤内特异性激活；2）噬菌体裂解蛋白E和溶血素HlyE介导的细菌/囊泡双重裂解系统；3）烟草蚀纹病毒蛋白酶(TEVp)依赖的病毒成熟控制。实验使用免疫缺陷和免疫健全小鼠模型，以及H446小细胞肺癌等多种细胞系验证疗效。

工程化沙门氏菌自主释放病毒RNA

通过SPI-2启动子(sseA/sseJ)精确控制T7 RNA聚合酶表达，在肿瘤细胞内转录5.5 kb脊髓灰质炎病毒复制子。smFISH检测证实，加入噬菌体φX174的E蛋白和HlyE形成"双重裂解系统"后，病毒RNA递送效率提升50-1000倍。在4T1、B16等6种细胞系中均观察到dsRNA复制中间体，证实活性病毒复制。

CAPPSID递送全长病毒清除SCLC肿瘤

选择天然感染神经内分泌细胞的塞内卡病毒(SVA)作为溶瘤载体。时间推移成像显示，细菌接种8小时后出现首波病毒感染，72小时内扩散至整个培养体系。在双侧H446肿瘤模型中，仅单侧注射细菌-病毒复合体即可使对侧肿瘤完全消退，100%实验小鼠获得长期生存。

CAPPSID突破系统性病毒中和抗体

在预先存在SVA抗体的免疫健全A/J小鼠中，静脉注射CAPPSID仍能建立肿瘤感染，而直接注射病毒颗粒则完全无效。细菌递送使病毒基因组成功逃逸抗体中和，肿瘤内细菌载量达10⁵ CFU/g，肝脾则几乎无残留。

工程化协同实现病毒扩散控制

通过将SVA结构蛋白VP0的天然切割位点改造为TEV蛋白酶识别序列(ENLYFQ↓G)，使病毒成熟依赖细菌提供的TEVp。进一步优化为ENLYCQ↓G序列后，双突变才能恢复自主切割，将逃逸概率从10^-4降至10^-8。体内实验显示改造病毒可持续复制2周而无扩散迹象。

该研究首次实现细菌-病毒的人工协同进化：沙门氏菌突破抗体屏障递送"隐形"基因组，病毒则借助细菌扩展杀伤半径，而细菌提供的正交蛋白酶又为病毒装上"安全锁"。这种精巧的"三段式"设计不仅解决了微生物疗法面临的递送、扩散与安全控制难题，更开创了合成微生物群落治疗的新模式。研究者特别指出，CAPPSID平台可适配不同细菌载体和病毒类型，其模块化设计为个性化抗肿瘤疗法开发提供了广阔空间。