Nature Genetics：乳腺癌药物如何促进子宫癌发生

之前的研究发现，他莫昔芬治疗与继发性子宫癌之间存在关联。患者在接受他莫昔芬治疗后2至5年内，患子宫癌的风险比普通人群高出2到7倍。近日，Broad研究所、丹娜法伯癌症研究所等机构的研究人员揭示了这种关联背后的机制。

他莫昔芬（tamoxifen）是一种经典的内分泌治疗药物，广泛用于雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的治疗。

之前的研究发现，他莫昔芬治疗与继发性子宫癌之间存在关联。患者在接受他莫昔芬治疗后2至5年内，患子宫癌的风险比普通人群高出2到7倍。不过，他莫昔芬驱动肿瘤发生的遗传机制仍不清楚。

近日，Broad研究所、丹娜法伯癌症研究所等机构的研究人员揭示了这种关联背后的机制，以及如何通过阻断特定的分子通路来预防接受他莫昔芬治疗的患者罹患子宫癌。

这项研究成果于8月22日发表在《Nature Genetics》杂志上。

共同通讯作者、Broad研究所成员Gad Getz博士表示：“我们的研究结果表明，他莫昔芬能激活子宫细胞中的细胞生长信号通路。”

“更重要的是，这项研究还指出了一种潜在的干预方法，可以防止乳腺癌患者未来患上第二种严重的癌症，”共同通讯作者、Broad研究所的助理科学家Kirsten Kübler博士谈道。

研究人员对21例与既往使用他莫昔芬相关的子宫癌进行了全外显子组测序。之后，他们将其遗传组成与数据库中与他莫昔芬无关的子宫癌进行了比较。

他们发现，在使用他莫昔芬后发生的子宫癌中，仅有14%携带癌症相关的PIK3CA突变，而未使用他莫昔芬的女性中，子宫癌的PIK3CA突变率达到48%。

这个结果表明，在服用他莫昔芬的患者中，PIK3CA突变率较低，PIK3CA是PI3K通路的关键组成部分。这一发现在三个独立队列中得到了验证。

为了探究他莫昔芬如何在不诱导遗传改变的情况下诱发癌症，研究人员将小鼠暴露于雌激素、他莫昔芬或无任何治疗的条件下。

与其他组相比，他莫昔芬暴露组小鼠的P13K-AKT通路活性更高，该通路部分通过IGF1（促进细胞生长的激素）来调节子宫细胞的生长。

研究人员随后将小鼠暴露于他莫昔芬和阿培利司下，阿培利司（alpelisib）是一种阻断P13K通路的药物，也用于乳腺癌治疗。在添加阿培利司后，PI3K-AKT信号传导、IGF1受体激活和细胞增殖显著降低。

重要的是，这项研究表明阻断PI3K通路可以降低与他莫昔芬相关的子宫癌的风险，尽管风险较低但仍值得关注。

这项研究描述了一种此前未发现的致癌机制。在这种机制中，药物可激活一条致癌通路，而该通路在原发性癌症中通常由驱动突变激活。

研究还发现，阿培利司介导的PI3K抑制可抑制子宫细胞增殖，这为预防他莫昔芬诱导的子宫癌并支持乳腺癌治疗提供了策略。与此一致，可降低PI3K信号传导的药物二甲双胍也能抑制他莫昔芬诱导的子宫内膜增殖。

共同通讯作者、Broad研究所Rinath Jeselsohn表示：“未来的临床研究需要确认将PI3K抑制剂与他莫昔芬联用是否能降低子宫癌的风险并最终挽救生命。”