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研究人员针对肿瘤免疫治疗中单一细胞膜(CM)疫苗免疫原性弱的问题，创新性地将金黄色葡萄球菌(S. aureus)胞外囊泡(EVs)与黑色素瘤细胞膜(B16F10)融合构建EV-CM异源疫苗，并整合Pt-卟啉配位聚合物(CPIP)开发出CPIP@EV-CM纳米平台。该平台通过声动力/化学动力疗法(SDT/CDT)诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，结合膜疫苗的抗原呈递功能，在黑色素瘤模型中显示出78.69%的肿瘤预防率和74.4%的治疗抑制率，为肿瘤免疫治疗提供了新策略。
肿瘤免疫治疗作为继手术、化疗和放疗之后的第四大治疗方式，近年来展现出巨大潜力。然而，基于肿瘤细胞膜(CM)的疫苗虽能提供个性化抗原，却因免疫原性不足难以有效激活免疫应答。与此同时，单一免疫疗法对已建立肿瘤的清除效果有限，亟需开发新型协同治疗策略。
针对这些关键问题，Ruiqian Guo等人在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表研究，创新性地将革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌(S. aureus)分泌的胞外囊泡(EVs)与黑色素瘤细胞(B16F10)膜融合，构建了具有自佐剂功能的EV-CM异源疫苗。更突破性的是，团队设计出铂-卟啉配位聚合物免疫增强剂(CPIP)，通过超声(US)激活产生活性氧(ROS)，形成兼具SDT/CDT治疗模块与免疫激活功能的CPIP@EV-CM纳米平台。
研究主要采用以下技术方法：通过超声融合技术制备EV-CM异源膜；利用一锅法合成Pt-Pta/Por配位聚合物(CPIP)；建立B16F10黑色素瘤小鼠模型评估预防和治疗效果；采用流式细胞术分析树突状细胞(DC)成熟和T细胞亚群；通过免疫荧光检测免疫原性细胞死亡(ICD)标志物CRT和HMGB1。
Fabrication and characterization of the EV-CM heterogenic fusion membrane
研究首先通过超声融合技术成功构建EV-CM异源膜，荧光共定位分析显示融合系数达0.92。SDS-PAGE证实异源膜完整保留了EVs的天然佐剂成分和CM的肿瘤抗原。体外实验显示，EV-CM能显著促进骨髓来源树突状细胞(BMDCs)表达共刺激分子CD80/CD86，分泌IL-6和IL-12，其效果优于物理混合的EV/CM组。
In vivo prophylactic effects of EV-CM on melanoma
在黑色素瘤预防模型中，EV-CM疫苗接种使肿瘤抑制率达78.69%，显著延长小鼠无瘤生存期(19天)。机制研究表明，EV-CM能诱导44.2%的效应记忆T细胞(EMT)活化，证实其可建立长效免疫记忆。
Synthesis/characterization of CPIP@EV-CM and the effects of SDT/CDT in vitro
CPIP@EV-CM在超声激活下产生大量1O2和·OH，使B16F10细胞凋亡率达90%。双标记实验显示，EV-CM外壳通过同源靶向作用显著增加纳米颗粒的肿瘤细胞摄取。
Potent immune activation of CPIP@EV-CM in vitro
CPIP@EV-CM+US处理组中，ICD标志物CRT膜暴露、HMGB1核外释和ATP分泌量均显著增加，同时诱导DC成熟度达21.1%，证实SDT/CDT与膜疫苗的协同免疫激活效应。
Antitumor effects of CPIP@EV-CM on established melanoma models
在已建立肿瘤模型中，CPIP@EV-CM+US使肿瘤生长抑制率达74.4%，显著增加肿瘤组织内CD8+T细胞浸润(49.2%)。肺转移模型显示该治疗使小鼠生存率提升至66%，肺转移结节数减少80%。
讨论与意义
该研究通过异源膜融合策略巧妙解决了肿瘤抗原免疫原性不足的核心问题。EVs提供的天然佐剂成分不仅增强DC对抗原的摄取，其诱导的IL-1β/IL-6/IFN-γ细胞因子风暴更创造了有利的免疫微环境。创新性引入的CPIP模块使纳米平台具备时空可控的ROS生成能力，通过SDT实现深部肿瘤精准治疗，同时CDT克服了外部能量依赖的局限性。
这种"膜疫苗-物理治疗"协同模式为肿瘤免疫治疗提供了新范式：EV-CM组分提供个性化抗原和免疫激活基础，CPIP介导的ICD则放大免疫应答强度。研究不仅为黑色素瘤治疗提供了安全有效的新方案，其模块化设计理念更可拓展至其他癌症类型，具有重要的临床转化价值。未来通过优化全身递送策略或联合免疫检查点抑制剂，有望进一步提升治疗效果。
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