综述：单细胞多组学在癌症免疫治疗中的应用：从肿瘤异质性到个体化精准治疗

时间：2025年8月26日

来源：Molecular Cancer

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这篇综述系统阐述了单细胞测序(scRNA-seq)技术在解析肿瘤异质性(TME)和指导个体化免疫治疗(ICB)中的突破性进展，重点探讨了基因组(CNAs)、表观组(scATAC-seq)和免疫组(TCR/BCR)等多组学整合策略在MRD监测和新抗原发现中的应用前景。

单细胞多组学技术概览

肿瘤微环境(TME)的复杂性催生了单细胞测序技术的革新。激光显微切割(LCM)和微流控技术实现了从组织样本中精准分离单个细胞，而10x Genomics Chromium X平台已实现单次百万级细胞的转录组分析。基因组层面，scDNA-seq可检测<1%频率的FLT3-ITD突变；表观组方面，scATAC-seq揭示了EMT相关转录因子(SNAI1、TWIST1)的可及性变化；蛋白质组通过质谱流式(CyTOF)量化了40种以上细胞参数，如PD-1⁺CD8⁺T细胞的耗竭状态。

解析肿瘤复杂性的多维度视角

肝癌单细胞三组学(scTrio-seq)研究首次证实拷贝数变异(CNAs)通过基因剂量效应调控表达，而与DNA甲基化无关。在乳腺癌中，CD73^high巨噬细胞亚群通过抑制T细胞浸润导致PD-1治疗耐药。空间转录组发现转移性黑色素瘤中CD8⁺T细胞与CD20⁺B细胞共定位形成三级淋巴结构(TLS)，其基因特征可预测免疫治疗响应。

个体化治疗转化应用

新抗原疫苗开发取得突破：PacBio长读长测序捕获到传统方法遗漏的肿瘤特异性RNA异构体。在急性淋巴细胞白血病(ALL)中，scRNA-seq发现MRD细胞通过缺氧信号通路获得耐药性。胶质母细胞瘤研究显示，CDK4/6抑制剂可逆转肿瘤细胞固有的免疫抵抗程序，该特征在治疗前即已存在。

技术挑战与发展趋势

当前单细胞多组学面临三大瓶颈：微流控捕获效率限制(仅30-50%细胞被捕获)、表观组数据稀疏性(scATAC-seq平均每个细胞仅5000 reads)、跨组学整合算法偏差(如Seurat v5整合损失15%真实变异)。新兴的AI工具如DeepMAPS通过异质图神经网络，成功解析了树突状细胞与组织驻留CD4⁺T细胞间的通讯网络。