综述：工程化氧化铁纳米平台：重编程免疫抑制微环境实现精准癌症诊疗一体化

时间：2025年9月2日

来源：Molecular Cancer

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这篇综述系统阐述了工程化氧化铁纳米颗粒(IONPs)在肿瘤免疫治疗中的突破性进展，重点探讨了其通过重编程肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、激活STING通路、诱导铁死亡(ferroptosis)等机制逆转免疫抑制微环境(TME)，并整合磁共振成像(MRI)/磁粒子成像(MPI)实现诊疗一体化。文章详述了IONPs在CAR-T细胞追踪、多模态协同治疗中的创新应用，为克服实体瘤对免疫检查点抑制剂(ICIs)的耐药性提供了新策略。

引言

氧化铁纳米颗粒(IONPs)已从传统磁共振成像(MRI)造影剂发展为可编程的多功能诊疗平台，其超顺磁性、催化活性和表面工程特性使其能实现药物递送和免疫调控的时空控制。最新纳米制备技术可优化尺寸聚集增强肿瘤滞留效应(EPR)，而临床批准制剂如ferumoxytol展现出固有免疫调节功能，确立了IONPs在精准肿瘤学中的关键地位。

克服肿瘤免疫抑制的生物屏障

肿瘤微环境(TME)的免疫抑制网络包含细胞抑制、物理屏障和代谢破坏三重机制。M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、髓系来源抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)通过分泌IL-10、TGF-β等因子抑制细胞毒性T淋巴细胞活性。同时，致密的细胞外基质(ECM)和异常血管网络形成超过40 mmHg的间质压力，阻碍治疗药物渗透。乳酸堆积导致的酸中毒进一步抑制NK细胞和T细胞功能，共同塑造了"免疫冷"肿瘤表型——其特征是CD8⁺ T细胞浸润不足和对免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1)低于30%的应答率。

IONPs的固有免疫激活特性

临床制剂ferumoxytol可通过极化TAMs向促炎M1表型抑制腺癌生长，该效应与纳米颗粒包被无关。超小型Fe₃O₄纳米颗粒与模型抗原(如OVA)结合后，能刺激树突细胞(DCs)成熟并激活T细胞，在黑色素瘤模型中显示预防和治疗双重功效。表面化学修饰显著增强免疫刺激效果：葡萄糖修饰的IONPs通过TLR4-MD2复合物激活NF-κB/MAPK/STAT1通路，其促炎效力甚至超越脂多糖(LPS)；而羧甲基葡聚糖包被的IONP-COOH则通过补体依赖机制增强巨噬细胞对急性髓系白血病(AML)细胞的吞噬。

多功能平台的协同免疫调节

先进IONP系统通过磁导航实现精准递送：

•
IO@FuDex3整合T细胞激活剂(抗CD3/CD28)与抗PD-L1，显著延长荷瘤小鼠生存期
•
肺癌细胞膜包裹的SPIO NP@M-P使PD-L1抑制肽半衰期延长60倍，通过MMP2响应释放
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锌掺杂IONPs共递送PolyIC(TLR3激动剂)和R837(TLR7激动剂)，联合PD-1阻断后激发强效抗黑色素瘤免疫

生物启发设计进一步优化性能：卵巢癌细胞/红细胞杂化膜包被的Fe₃O₄-ICG@IRM实现同源靶向和光热触发抗原释放，而葡萄糖氧化酶(GOx)@FeNPs通过饥饿疗法增强铁死亡，在结直肠癌模型中达到>90%的肿瘤抑制率。

免疫细胞的磁性工程化

自然杀伤(NK)细胞与Fe₃O₄@PDA纳米颗粒结合后，在外磁场引导下对非小细胞肺癌(NSCLC)的浸润增加3倍。脐带血NK细胞与IONPs的杂交体在3D肿瘤模型中保持细胞毒性，而抗CD56抗体偶联的Fe₃O₄纳米颗粒使NK-92细胞实现MRI可追踪的实体瘤抑制。T细胞方面，SPION标记的CAR-T细胞保留增殖能力和肿瘤杀伤活性，同时将死亡模式从焦亡转为凋亡，显著降低全身毒性。

物理能量增强的免疫治疗

磁热疗与光热疗(PTT)展现出独特优势：

•
铁磁涡旋域纳米环(FVIOs)温和热应激诱导钙网蛋白(CRT)暴露，联合PD-L1阻断抑制83%转移灶
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TiS₂载体在NIR-II照射下释放肿瘤抗原，使PD-1抗体疗效提升2倍
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聚多巴胺包被的Fe@PDA-PEG同时实现M2→M1巨噬细胞极化和抗原呈递

声动力疗法(SDT)与PTT的时序激活也取得突破：超声触发CHINPs释放Fe₃O₄捕获内源性抗原，随后NIR照射消融原发灶并激活系统性免疫，该策略在胰腺癌模型中完全消除原位肿瘤。

铁死亡与化学动力学的协同效应

铁死亡通过多步骤机制增强T细胞浸润：

1.
铁死亡细胞释放HMGB1/ATP激活DC细胞的TLR4/P2x7受体
2.
脂质过氧化产物4-HNE上调血管VCAM-1/ICAM-1促进T细胞粘附
3.
铁催化清除Arg1⁺ MDSCs，解除TGF-β/CD47"别吃我"信号

血小板膜包裹的Fe₃O₄-SAS@PLT通过递送磺胺吡啶(SAS)诱导铁死亡，在转移性乳腺癌中使PD-1抗体应答率从20%提升至65%。代谢调控方面，IONP-GOD@ART级联平台消耗葡萄糖产生H₂O₂驱动Fenton反应，同时青蒿素(ART)衍生的ROS重塑免疫微环境，产生"蝴蝶效应"抑制转移。