REV-ERBα通过NFIL3-CD38轴调控脑NAD+水平及tau蛋白病理的机制研究

本研究揭示了昼夜节律核受体REV-ERBα通过NFIL3依赖性抑制NAD+消耗酶CD38（主要在星形胶质细胞中）调控脑NAD+水平的新机制。研究发现，星形胶质细胞特异性敲除REV-ERBα可提升脑NAD+水平，增强tau蛋白吞噬能力，显著改善P301S小鼠tau病理。该成果发表于《Nature Aging》，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供了新的治疗靶点。

研究背景

随着全球老龄化加剧，神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）的发病机制成为研究热点。AD的两大病理特征——β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白异常磷酸化中，tau病理与认知障碍程度更密切相关。近年研究发现，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）作为关键代谢辅酶，其脑内水平随衰老显著下降，补充NAD⁺成为潜在治疗策略。然而，脑内NAD⁺调控机制尚不明确。

昼夜节律核受体REV-ERBα在心脏组织中通过抑制NFIL3（又称E4BP4）来调控NAD⁺合成限速酶NAMPT的表达，但该通路在脑组织中的作用未知。有趣的是，REV-ERBα在AD患者脑中表达降低，但其对tau病理的影响存在争议：全局敲除可减轻Aβ病理，而小胶质细胞特异性敲除却会加重tau病理。这种细胞类型特异性效应促使研究人员深入探索REV-ERBα在tauopathy中的双重角色及其与NAD⁺代谢的关联。

关键技术方法

研究团队构建了多种条件性基因敲除小鼠模型（包括全局诱导型CAG::CreERT2;Nr1d1^fl/fl和星形胶质细胞特异性Aldh1l1-Cre^ERT2;Nr1d1^fl/fl），结合P301S tau转基因小鼠（PS19）模拟人类tau病理。通过RNA测序、代谢组学分析NAD⁺相关代谢物变化，利用免疫组化、Western blot评估tau病理和胶质细胞活化，并采用流式细胞术检测原代星形胶质细胞的tau吞噬功能。药理学实验使用REV-ERBα拮抗剂SR8278进行干预。

研究结果

REV-ERBα缺失通过NFIL3-CD38轴提升脑NAD⁺水平

全局敲除REV-ERBα（RKO）小鼠的海马转录组分析显示，NFIL3显著上调而CD38（主要NAD⁺消耗酶）下调，伴随脑皮质NAD⁺水平升高。这与心脏组织中的效应相反——心肌特异性REV-ERBα敲除会抑制NAMPT导致NAD⁺下降。单细胞ATAC-seq分析发现CD38启动子区存在星形胶质细胞特异的NFIL3结合位点，siRNA敲低实验证实NFIL3直接抑制CD38转录。代谢组学显示RKO脑中NAD⁺前体（如NADP⁺、NAM）增加，而代谢产物cADPR减少。

全局REV-ERBα缺失改善tau病理与神经炎症

在PS19小鼠中，RKO显著减少海马和内嗅皮层磷酸化tau（AT8⁺）和错误折叠tau（MC1⁺）沉积，并逆转tau介导的突触基因下调（如Synaptoporin）和炎症基因上调（如Tnf、Il1b）。虽然SIRT1蛋白水平增加，但乙酰化tau（K174/K274）未显著变化，提示保护机制可能不依赖去乙酰化作用。

星形胶质细胞特异性机制

星形胶质细胞特异性敲除（ARKO）再现了全局敲除的表型：CD38下调、tau病理减轻。原代星形胶质细胞实验中，CD38敲低不仅提升NAD⁺水平，还增强荧光标记tau聚集体（FITC-tau）的吞噬和溶酶体蛋白降解活性（通过DQ-BSA实验验证）。

药理学干预验证

REV-ERB拮抗剂SR8278治疗两周即可降低PS19小鼠的tau病理和胶质细胞活化标志物（GFAP⁺/IBA1⁺），虽未显著提升NAD⁺水平，但证实了靶向该通路的治疗潜力。

结论与意义

该研究首次揭示REV-ERBα通过组织特异性调控NAD⁺代谢：在心脏抑制NAMPT，而在脑中选择性抑制CD38。星形胶质细胞中REV-ERBα-NFIL3-CD38轴的发现，为理解脑NAD⁺稳态提供了新视角。通过增强星形胶质细胞的tau清除能力，REV-ERBα抑制成为对抗tauopathies的潜在策略。研究还解答了先前关于REV-ERBα在tau病理中矛盾作用的争议——虽然小胶质细胞REV-ERBα缺失可能促炎，但星形胶质细胞主导的NAD⁺调控和tau吞噬增强产生了整体保护效应。

这项发表于《Nature Aging》的工作由Jiyeon Lee、Ryeonghwa Kang等共同完成，Erik S. Musiek和Mitchell A. Lazar团队合作揭示了昼夜节律蛋白与脑代谢、蛋白质稳态的复杂关联，为开发时空特异性REV-ERB调节剂治疗神经退行性疾病奠定理论基础。未来研究需进一步明确不同疾病阶段（如Aβ主导期与tau主导期）的最佳干预策略，以及CD38抑制剂与REV-ERB调节剂的协同效应。