靶向前T细胞受体（pre-TCR）的免疫疗法：T细胞急性淋巴细胞白血病治疗新突破

本研究针对T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）复发/难治性疾病的治疗难题，通过揭示pre-TCR作为白血病起始细胞（LICs）的生物标志物，开发了靶向pre-TCR pTα亚基的单克隆抗体及抗体-药物偶联物（ADC）。该研究证实pre-TCR信号通路是T-ALL进展的关键驱动因素，并在小鼠模型中验证了抗pTα-ADC可显著抑制肿瘤进展，为临床治疗提供了新策略。

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种侵袭性血液肿瘤，尤其在复发/难治性病例中预后极差。当前治疗面临两大挑战：一是化疗耐药率高，二是传统免疫疗法因靶点与正常T细胞重叠导致严重免疫缺陷。这一困境促使科学家寻找肿瘤特异性靶点。

Patricia Fuentes和María L. Toribio团队将目光投向pre-TCR——这个仅在T细胞发育早期短暂表达的分子。前期研究显示，约50%的T-ALL病例可能表达pre-TCR，但其在白血病发生发展中的具体作用尚不明确。更关键的是，pre-TCR是否可作为安全有效的治疗靶点？这个问题成为突破T-ALL治疗瓶颈的关键所在。

研究人员采用多学科交叉方法，包括患者来源异种移植（PDX）模型、基因沉默技术和新型抗体药物开发。研究队列包含37例初诊T-ALL患者样本，通过欧洲白血病免疫学分类标准（EGIL）进行分子分型。关键技术涵盖：1）建立NOTCH1诱导的人源T-ALL小鼠模型；2）流式细胞术检测CD3^loTCR^neg表型；3）shRNA介导的CD2AP/CMS基因沉默；4）抗pTα抗体-药物偶联物（ADC）的构建与验证。

人类NOTCH1诱导的T-ALL发病机制涉及β选择检查点的发育停滞

通过移植ICN1转导的脐带血造血祖细胞（HPCs），研究者成功构建重现患者病理特征的人源T-ALL模型。白血病细胞呈现CD4⁺CD8⁺CD3^loTCR^neg表型，与胸腺细胞在β选择阶段的特征高度一致。连续移植实验证实这群细胞具有白血病起始细胞（LICs）的自我更新能力。

临床样本验证β选择阶段停滞细胞的LIC潜能

对37例T-ALL患者的分析显示，59%病例（22/37）存在CD3^loTCR^neg细胞群。通过极限稀释实验，研究者发现这类细胞的LIC频率显著高于成熟TCRαβ⁺细胞，且与小鼠存活期呈负相关。

功能性pre-TCR表达是T-ALL LIC细胞的生物标志物

尽管流式检测显示pre-TCR表面表达量极低（可能与快速内化有关），但通过ERK/mTORC1信号激活实验证实其功能完整性。抗pTα单抗能诱导与抗CD3ε相似的磷酸化信号，表明低水平pre-TCR仍具有信号传导能力。

pre-TCR信号是T-ALL进展的必要条件

通过沉默pre-TCR适配蛋白CMS，研究者发现shCMS转导的T-ALL细胞在小鼠体内扩增受阻，器官浸润减少。特别值得注意的是，ICN1无法在pre-TCR信号缺陷的CD3ε突变小鼠中诱发白血病，提示pre-TCR可能参与肿瘤发生的早期事件。

抗pre-TCR靶向治疗的临床前验证

在已建立疾病的SCID小鼠中，抗pTα单抗治疗使外周血白血病负荷从90%降至5%，中位生存期延长50%。机制研究表明该效应依赖NK细胞介导的ADCC和补体依赖的细胞毒性（CDC）。

ADC疗法展现卓越疗效

将抗pTα单抗与微管抑制剂（DM1/MMAE）偶联后，药物内化效率达70%（5分钟内）。在PDX模型中，抗pTα-MMAE ADC表现出最强抗白血病活性，可使小鼠生存期延长60%，且对正常T细胞发育无显著影响。

这项发表于《Nature Immunology》的研究具有三重突破意义：首先，明确了pre-TCR作为T-ALL特异性靶点的治疗价值；其次，开发出具有转化潜力的抗pTα-ADC；最后，为理解NOTCH1驱动白血病的分子机制提供了新视角。特别值得注意的是，pre-TCR在正常组织中仅限于胸腺短暂表达，这种时空特异性使其成为理想的"可成药"靶点。该研究为复发/难治性T-ALL患者带来了新的治疗希望，也为其他血液肿瘤的靶向治疗提供了范式参考。