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本综述深入探讨了雌激素（E2）通过调节B细胞功能影响HIV疾病进程的机制，重点阐述了E2对B细胞活化、抗体生成及Fc糖基化修饰的调控作用，强调了雌激素-B细胞轴在HIV疫苗设计、免疫病理调控及功能性治愈策略中的潜在价值，为开发性别特异性免疫干预方案提供了理论依据。
生物性别显著影响HIV感染、疾病进展和病毒持久性。全球3990万HIV感染者中，顺性别女性（CW）占比超过53%。除遗传差异外，雌激素等性激素在塑造HIV免疫应答中发挥多层面作用。研究表明，CW通过异性性行为感染HIV的风险高于顺性别男性（CM），且绝经后CW和跨性别女性（TW）的慢性HIV管理面临特殊挑战。雌激素不仅能直接抑制HIV复制和转录活性，还能通过调节免疫功能间接影响HIV/SIV控制。B细胞作为产生抗HIV抗体的关键细胞，其功能受到雌激素的显著调节，这种雌激素-B细胞轴的相互作用可能在HIV免疫应答中起关键作用。
B细胞表达雌激素受体（ERα和ERβ），雌激素通过基因组和非基因组途径影响B细胞功能。雌激素-ER复合物通过结合雌激素反应元件（EREs）或与AP-1等转录因子相互作用调控靶基因。在B细胞发育早期，雌激素通过损害pro-B细胞向pre-B细胞的进展减少淋巴生成，但在脾脏B细胞阶段，雌激素通过上调Bcl-2基因促进过渡期和成熟B细胞存活。雌激素还通过调节SHP-1和CD22表达来调控B细胞受体信号传导。
雌激素通过上调激活诱导胞苷脱氨酶（AID）增强抗体分泌和亲和力成熟。短期雌激素暴露即可上调AID mRNA表达，而长期雌激素剥夺会导致类别转换免疫球蛋白IgG和IgA水平降低。此外，雌激素还影响抗体Fc区域的糖基化谱，特别是增加半乳糖和唾液酸等抗炎聚糖的水平，从而调节抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、吞噬作用（ADCP）和补体沉积（ADCD）等Fc介导的先天免疫功能。
B细胞主要通过抗体产生、共刺激信号传导和关键细胞因子分泌在HIV各个阶段发挥重要作用。预防HIV感染的重点是开发能有效引发广泛中和抗体（bNAbs）的疫苗。在慢性HIV感染期间，B细胞稳态和功能出现显著失调，表现为B细胞淋巴细胞减少症以及CD19+CD21+/−CD10+幼稚/过渡B细胞和CD19+CD10−CD21−/lo组织样记忆（TLM）B细胞的扩增。
尽管存在功能障碍，B细胞产生的HIV特异性抗体的数量和质量仍能影响病毒控制。自体中和抗体反应与ART中断后的病毒控制相关，一些治疗后控制者表现出bNAbs。此外，HIV特异性抗体的糖基化谱通过调节Fc介导的效应功能影响治疗中断后病毒反弹的时间和可能性。B细胞还作为专职抗原呈递细胞（APCs）激活T细胞，并通过产生IL-6和TNF-α等促炎细胞因子加剧慢性炎症。黏膜部位的B细胞对于产生免疫球蛋白A（IgA）、维持屏障完整性和防止微生物易位至关重要。
雌激素-B细胞轴可能通过影响抗HIV抗体的数量和质量来影响病毒控制和免疫调节。雌二醇可增加恒河猴生殖道和全身淋巴组织中抗体分泌细胞（ASCs）的频率，而孕酮则降低ASCs频率。雌激素通过增强AID表达和降低B细胞耐受性，促进多反应性B细胞的存活，可能支持产生抗HIV抗体的B细胞的产生和持久性。
除中和能力外，雌激素-B细胞轴还可能调节抗体的功能特性。雌激素驱动的抗体糖基化变化可能增强Fc介导的效应功能，如ADCC、ADCP和ADCD，这些功能对于清除HIV感染细胞至关重要。此外，雌激素还可能影响更广泛的针对其他抗原的体液免疫应答，这对HIV感染者的整体健康具有重要意义。研究表明，雌激素水平影响疫苗应答，补充雌激素可增强绝经后和老年小鼠的疫苗应答。
雌激素在塑造黏膜免疫方面也发挥作用，特别是通过影响IgA产生。研究表明雌激素通过直接促进向IgA的类别转换增加IgA分泌B细胞的频率。在恒河猴中，宫颈阴道IgG和IgA水平随月经周期波动，排卵周围期组织显示较高的ASCs频率。虽然这一机制在人类中尚待充分探索，但它对恢复HIV感染者黏膜IgA水平、维持肠道屏障完整性和防止微生物易位具有潜在意义。
雌激素对B细胞既具有保护作用，也可能产生有害影响，在增强有益免疫应答的同时促进自身反应性B细胞的存活。因此，靶向雌激素-B细胞轴的治疗策略必须仔细平衡雌激素的免疫调节特性与其风险。除了缓解HIV感染CW的更年期症状外，雌激素还表现出显著的免疫调节作用，可用于调节HIV。
选择性ERβ激动剂如S-Equol提供了另一种有前景的临床干预途径。S-Equol已被证明可减轻转基因小鼠和大鼠模型中的HIV相关神经认知障碍。值得注意的是，S-Equol是Equol的对映体，Equol是一种由肠道微生物群从大豆来源的植物雌激素产生的化合物。其神经保护作用也在一些阿尔茨海默病患者中观察到。
然而，雌激素疗法具有公认的不良反应，特别是在CM和TW中。一项病例对照研究显示，接受性别肯定雌激素治疗的TW与对照组相比，心血管疾病、心肌梗死和2型糖尿病的患病率更高。此外，虽然HIV感染者某些自身免疫性疾病的发生率通常较低，但雌激素促进自身反应性B细胞存活的倾向可能会增加这些个体的自身免疫风险。
雌激素对免疫和其他器官系统（包括中枢神经、心血管和骨骼系统）产生广泛影响。本综述聚焦于雌激素-B细胞轴，以说明激素介导的单个免疫细胞群体的调节如何深刻影响HIV感染、发病机制和控制。然而，需要更全面地了解雌激素的影响，涵盖不同的免疫细胞类型、器官系统以及跨性别和性别的生命阶段，以充分利用其有益效果同时最小化潜在风险。
虽然雌激素可通过增强抗体产生、亲和力成熟和Fc介导的效应功能来增强B细胞应答，但它也可能加剧免疫失调，特别是在 predisposed to autoreactivity或其他合并症的个体中。这些双重且往往冲突的效果突出了雌激素免疫影响的复杂性。目前的证据强调了雌激素在B细胞生物学中一个未被充分认识的作用，可影响HIV病理生理的多个层面，从初始病毒感染到慢性炎症以及ART期间或治疗中断后的病毒持久性。
未来的研究应阐明雌激素调节免疫的精确机制，并确定选择性雌激素受体调节是否可以减轻炎症、限制HIV储存库并促进HIV感染者的有益免疫应答。利用雌激素积极方面的治疗干预，如改善疫苗应答和增强保护性抗体产生，还必须防范潜在风险，如自身免疫性增强或心血管并发症。这种平衡对于接受性别肯定激素治疗的群体、接受激素替代疗法的绝经后妇女、老年HIV感染者以及其他可能从SERMs中受益的群体尤其重要。最终，将雌激素的更广泛生理作用与HIV的具体背景相结合的整体方法对于设计新颖、包容和有效的免疫治疗策略至关重要。
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