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本综述基于NHANES大数据（2003-2018），首次揭示进食时间窗口与全因死亡率呈U型关联：11-12小时/天的适中窗口死亡风险最低，而≤8小时短窗口使全因死亡率升高≥30%（尤其老年人），≥15小时长窗口增加25%死亡风险。研究通过限制性立方样条（RCS）模型和多变量Cox回归（调整BMI、HEI饮食质量等），证实心血管死亡率在特定人群（老年、男性、白人）中显著上升＞50%，为时间营养学（Chrononutrition）提供人群级证据。
引言
近年来，基于时间的饮食模式因其灵活性和潜在健康效益受到广泛关注。这类饮食策略强调在特定时间窗内摄入食物，可能通过改善血糖调控、血脂谱（如 Wilkinson et al. 2020 及 Lowe et al. 2020 的研究）以及促进有益代谢物（如酮体）生成来优化代谢健康。然而，现有证据多源于动物实验或短期人体试验，缺乏对进食时间窗与人类长期生存率关联的系统评估。尤其在不同年龄、性别和种族群体中，进食时间模式的差异及其对死亡率的影响尚未明确。
两项近期基于NHANES数据的研究提示进食或空腹时长与死亡率存在非线性关联（Li et al. 2024; Zhang et al. 2024），但前者受宽泛的时间窗分类限制，后者仅聚焦≥60岁人群。本研究利用NHANES 2003–2018周期数据，链接至2019年死亡率档案，旨在全面评估进食窗口与全因、心血管和癌症死亡率的关系，并深入分析年龄、性别和种族的效应差异。
方法
研究人群来自NHANES 2003–2018八个周期的70,451名参与者，最终纳入33,052名≥20岁成年人。排除标准包括：年龄≤19岁、无效或单次24小时饮食回忆、极端能量摄入（<600或>6500 kcal/天）、妊娠、缺失协变量（如吸烟、体力活动）及异常BMI值。进食窗口定义为每日首次与末次摄入>0 kcal食物/饮料的时间差（单位：小时），基于USDA自动多通法（AMPM）采集的两天非连续24小时饮食回忆计算平均值。
死亡率数据通过2019国家死亡指数（NDI）匹配获取，主要结局为全因死亡，次要结局包括心血管疾病（CVD）和癌症死亡。统计分析采用调查加权Cox比例风险模型和限制性立方样条（RCS）拟合非线性关联，节点设为10th、50th、90th百分位数。模型调整因素分三层：模型1涵盖年龄、年龄平方、性别、种族和BMI类别；模型2增加吸烟、饮酒、家庭收入、总能量摄入、饮食质量（HEI-2015）及饮食记录日类型；模型3进一步加入教育、婚姻状况、体力活动（MVPA）、自评健康状况、慢性病数量、食品安全、自感体重和减重尝试。
进食窗口按常见干预试验阈值分为7类（<8.0、8.0–9.99、10.0–10.99、11.0–11.99、12.0–12.99、13.0–14.99、≥15.0 h/天），以12.0–12.99小时为参照。分层分析按年龄（<65/≥65岁）、性别和种族（白人/非白人）进行，敏感性测试包括排除早期死亡、限≥40岁人群、调整睡眠时长和就业状态等。
结果
研究人群基线特征显示，较短进食窗口（<8 h/天）者更年轻、女性居多、非西班牙裔黑种人比例高、教育及收入较低，且饮食质量（HEI）和能量摄入较低。中位随访8.1年期间，共记录4158例全因死亡（加权8.9%），其中心血管死亡1277例（2.6%），癌症死亡989例（2.2%）。
RCS分析揭示进食窗口与全因死亡率呈显著U型关联（p=0.004），最低风险点位于11–12小时/天。类别分析表明，与参照组（12.0–12.99 h/天）相比，<8.0 h/天窗口的全因死亡风险增加34%（HR=1.34, 95% CI: 1.07–1.67），而≥15.0 h/天窗口风险升高25%（HR=1.25, 95% CI: 1.01–1.55）。分层分析凸显年龄差异：老年人（≥65岁）中短窗口（≤8 h/天）关联更强（HR≥1.3），且心血管死亡率显著上升＞50%；年轻人中关联较弱。性别分析显示男性U型趋势更显著（p=0.049），种族分析表明白人群体短窗口与长窗口（>17 h/天）均关联更高死亡风险（p=0.013）。
心血管死亡率同样呈现U型曲线（p=0.009），短窗口（≤8 h/天）在老年人、男性和白人中风险增幅＞50%。癌症死亡率关联较弱，仅在未完全调整模型中略有趋势。敏感性分析（排除早期死亡、调整睡眠等）未改变主要结论。
讨论
本研究首次在大规模人群中证实进食窗口与死亡率呈U型关联，支持“适中窗口最优”假说。短窗口（≤8 h/天）的高风险可能源于延长空腹导致的免疫抑制（如肠道细胞自噬）、皮质醇节律紊乱及代谢应激加剧，尤其在老年人中更为突出。长窗口（≥15 h/天）则可能与夜间进食引发的昼夜节律失调、胰岛素抵抗和血脂异常相关，驱动心血管风险上升。
与既往研究相比，本结果强调人群异质性：短窗口对老年人、男性和白人的危害更显著，而长窗口的风险主要体现于白人群体。这提示时间营养学建议需个性化，而非一刀切。机制上，动物实验表明限时进食可减少氧化应激和增强DNA修复，但人类证据仍不足。
局限性与展望
研究依赖自我报告的饮食时间，可能存在回忆偏倚；虽用两天回忆平均值减少随机误差，但未覆盖季节性变化或长期饮食模式转变。残余混杂（如未测量的社会行为因素）可能影响结果。未来需通过重复饮食评估、RCT试验及机制研究（如昼夜节律基因表达）验证关联，并探索生物标志物（如炎症指标、代谢物谱）的中介作用。
结论
进食窗口与死亡率存在U型关联，11–12小时/天的窗口风险最低。短窗口（<8 h/天）和长窗口（≥15 h/天）均关联更高死亡风险，尤其心血管死亡率在老年、男性和白人中增幅显著。这些发现支持制定进食时间建议时需考虑年龄、性别和种族差异，为公共健康策略提供重要依据。
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