冒烟型多发性骨髓瘤感染风险显著增加：基于iStopMM筛查研究的首次人群队列证据

本研究通过冰岛iStopMM筛查队列，首次系统评估了冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)患者的感染风险。研究发现SMM患者相比无MGUS对照者和MGUS患者，感染风险分别显著增加36%和37%，且抗菌药物处方率更高。免疫麻痹可部分解释此风险，提示SMM存在未被充分认识的感染负担，为早期干预策略提供了重要依据。

在血液系统恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)是仅次于淋巴瘤的第二常见类型，其典型特征包括骨髓中恶性浆细胞异常增殖和单克隆免疫球蛋白过度产生。绝大多数MM病例由两种癌前状态逐步演进而来：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance, MGUS)和冒烟型多发性骨髓瘤(Smoldering Multiple Myeloma, SMM)。其中SMM作为介于MGUS和活动性MM之间的中间状态，定义为骨髓浆细胞比例≥10%和/或M蛋白水平≥30 g/L，但尚未出现终末器官损害（即CRAB标准）或其他骨髓瘤定义事件。

感染一直是MM患者发病和死亡的主要原因。既往研究表明，活动性MM患者的感染风险比普通人群显著升高，且随着新型治疗方法改善患者生存率，感染管理和预防变得愈发重要。有趣的是，近期瑞典和丹麦的种群研究均发现，在MM确诊前数年甚至十年，患者的感染率和抗菌药物使用率就已开始上升，这引发了重要科学问题：感染风险的增加是仅限于最终进展为MM的患者，还是普遍存在于所有MM前驱病变患者？

虽然已有研究报道MGUS患者存在感染风险升高，但这些研究多基于临床队列，可能存在合并症造成的偏倚。考虑到SMM比MGUS具有更显著的克隆性浆细胞增殖，理论上其感染负担可能更为严重。然而，关于SMM感染风险的研究至今空白，这在当前SMM治疗策略日益受到关注（部分专家建议早期干预）的背景下，构成了重要的知识缺口。了解SMM的感染负担不仅对支持治疗至关重要，还可能为疾病生物学提供见解，并帮助识别更高进展风险的患者。

为此，研究团队利用独特的冰岛筛查、治疗或预防多发性骨髓瘤研究(iStopMM)的数据，开展了这项开创性工作。iStopMM研究对75,422名40岁及以上冰岛居民进行了MM前驱病变的筛查，通过血清蛋白电泳(SPEP)、游离轻链(FLC)和免疫球蛋白检测，系统性地识别了MGUS和SMM患者。该研究设计最大程度减少了临床队列常见的选择偏倚，为首次基于人群筛查的SMM感染风险评估提供了理想平台。

研究采用匹配队列设计，将确诊的SMM患者按1:5比例与无MGUS的对照者（筛查阴性者）匹配，同时按1:1比例与MGUS患者匹配，匹配因素包括年龄、性别、诊断/筛查时间日历月以及研究分组。感染结局通过全国范围的ICD-10诊断代码和抗菌药物处方（ATC代码）注册系统获取，涵盖所有初级保健接触、医院就诊和处方记录。统计分析采用Cox比例风险模型估计风险比(HR)，并针对免疫麻痹（至少一种非受累免疫球蛋白低于正常范围）进行了调整。

主要关键技术方法包括：基于iStopMM筛查队列的75,422名≥40岁冰岛人群的血清蛋白电泳(SPEP)和游离轻链(FLC)检测；通过全国医疗注册系统获取ICD-10诊断代码和ATC处方代码；采用年龄、性别和时间匹配的队列设计（SMM:对照=1:5，SMM:MGUS=1:1）；使用Cox比例风险模型和脆弱性模型分别分析首次感染时间和复发感染事件。

研究结果：

基线特征显示，162例SMM患者与810例对照者匹配，188例SMM患者与188例MGUS患者匹配。SMM组中位年龄69岁，男性占61%，46%存在免疫麻痹，显著高于MGUS组(22%)。

与无MGUS对照者相比，SMM患者总体感染风险显著增加(HR 1.36, 95% CI 1.07-1.73)，抗菌药物处方率也更高(HR 1.24, 95% CI 1.01-1.52)。亚组分析显示细菌感染、病毒感染和其他感染风险均呈升高趋势。

与MGUS患者相比，SMM患者同样显示更高的总体感染风险(HR 1.37, 95% CI 1.00-1.87)，细菌感染风险尤其明显(HR 1.46, 95% CI 0.92-2.33)。

感染类型分析表明，急性支气管炎、皮肤癣菌病、未特指病毒感染、急性鼻窦炎和尿路感染是最常见的感染类型，两组间感染模式相似但SMM发生率更高。

抗菌药物分析显示，阿莫西林/克拉维酸是最常用抗菌药物，林可酰胺类(HR 1.55)、四环素类(HR 1.35)和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(HR 1.56)的风险比最高。

调整免疫麻痹后，感染风险关联减弱且不再显著，提示免疫麻痹可能部分介导SMM的感染风险，但不能完全解释所有观察到的风险增加。

研究结论与讨论部分强调，这是首个基于筛查人群的SMM感染风险研究，发现SMM患者相比无MGUS对照者和MGUS患者均具有显著更高的感染风险，且抗菌药物使用更频繁。这一发现在主要由低危SMM患者组成的队列中尤为值得关注，因为许多高危SMM患者因参加iStopMM治疗试验而早期被截断，表明即使是 modest 疾病负担（如≥10%骨髓浆细胞）也可能导致免疫功能受损或其它生物学脆弱性。

感染模式在SMM、MGUS和对照者间相似，以呼吸道感染为主，但SMM患者感染数量相对更高，提示更大的感染负担。抗菌药物处方率显著更高支持细菌感染或其临床怀疑至少部分驱动了这一负担。然而，由于缺乏个体感染严重程度和是否导致住院的详细信息，这些观察结果的临床意义仍需谨慎解读。

与既往基于临床队列的MGUS研究不同，本研究中MGUS患者未显示显著感染风险升高，可能因筛查诊断的MGUS队列合并症较少，代表了一种更健康的MGUS群体。

免疫麻痹在SMM患者中更常见，调整后风险关联减弱表明它可能贡献于感染易感性，但持续升高的风险估计提示免疫麻痹更可能是疾病更进展的标志而非直接因果因素。

研究意义在于：随着SMM早期干预研究的深入（如ASCENT、CENTAURUS等试验显示 promising 结果），识别可能从治疗中获益的患者变得至关重要。研究发现引发重要问题：经历更频繁感染的SMM患者是否也具有更高的MM进展风险，因而可能从早期治疗中获益？此外，考虑对高危SMM启动治疗时（其本身可能导致治疗相关免疫抑制），必须考虑既存的感染风险。

研究建议加强对SMM患者感染易感性的认识，尽管研究设计限制了对免疫预防或预防性使用抗生素的结论，但建议探索这些措施并在未来研究中评估，临床医生应遵循当前该人群的疫苗接种指南。

研究优势包括唯一基于筛查的SMM队列，全国性数据最小化选择偏倚；局限性包括感染亚分类可能不准确，ICD-10编码可能未完全捕捉所有感染（处方数比编码感染多2.5-3倍），潜在监测偏倚（SMM患者在研究诊所随访可能更多记录感染），病毒感染可能低估，以及结果主要基于低危SMM可能不直接推广至临床更多中高危患者的环境。

总之，这项人群为基础的筛查SMM队列显示，SMM患者相比MGUS和无MGUS个体具有显著增加的感染风险，仅部分由免疫麻痹解释，且抗菌药物处方更多，提示更大的细菌感染负担。这些发现揭示了SMM中未被充分认识的脆弱性，即使低危患者亦然。更好理解潜在机制可能帮助识别从预防措施、加强监测或早期治疗干预中获益的患者。