急性髓系白血病细胞高表达雄激素受体但不依赖雄激素信号传导生存

本刊推荐：为解决男性急性髓系白血病（AML）患者预后较差的问题，研究人员开展雄激素受体（AR）信号通路在AML中的作用机制研究。通过分析4281例临床数据及体外实验，发现尽管AML细胞高表达AR且与IL-6正相关，但雄激素/雌激素信号均不影响细胞存活、基因表达或化疗敏感性。研究表明性激素信号并非男性AML预后差的主因，靶向AR通路临床价值有限，为AML性别差异机制研究提供新方向。

在血液肿瘤领域，急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）的临床预后存在显著的性别差异——多项大规模临床研究显示，接受强化化疗的男性患者总生存期显著低于女性。这种差异不能完全用已知的基因组风险因素（如ASXL1突变频率男性更高、NPM1突变女性更常见）来解释。男性性别本身在多变量分析中仍是独立的不良预后因素，提示存在潜在的生物学机制。传统观点认为，性激素信号通路可能通过影响白血病细胞对化疗的敏感性导致这种差异，类似前列腺癌中雄激素受体（Androgen Receptor, AR）信号促进肿瘤生存的机制。然而，这一假说在AML中尚未得到系统验证。

为探究性激素信号是否通过直接作用于AML细胞而影响预后，由Farideh Miraki-Moud、David C. Taussig等来自英国卡迪夫大学、皇家马斯登医院等多家机构的研究人员开展了这项深入的研究，成果发表于《Leukemia》。团队整合了来自AML17和AML19临床试验的4281例患者数据，并结合体外细胞实验、转录组分析、药物干预及小鼠异种移植模型，系统评估了雄激素和雌激素信号在AML中的功能作用。

研究采用的主要技术方法包括：临床数据分析（基于NCRI AML17/AML19试验的4281例患者生存与突变谱统计）；分子生物学实验（Western blot、ELISA检测AR、ERβ、IL-6表达）；细胞功能实验（原代AML细胞培养，流式细胞术检测凋亡Annexin V、增殖Ki-67、细胞计数Beads™）；转录组测序（RNA-seq分析DHT处理后的基因表达变化）；药物处理（雄激素DHT/R1881、抗雄药物enzalutamide/darolutamide、化疗药阿糖胞苷/柔红霉素）；以及体内异种移植模型（NSG小鼠移植原代AML细胞，评估药物联用效果）。

临床试验数据——男性具有不同的基因组特征，但性别仍是多变量分析中的不良因素

通过对AML17和AML19试验中4281例患者的分析，发现男性完全缓解（CR/CRi）率显著低于女性（86% vs 89%），3年累积复发率更高（43% vs 40%），且男性中不良细胞遗传学特征比例更高。多变量分析确认男性性别的风险比为1.13，是独立的预后不良因素。

实验室研究雄激素信号在AML细胞中的作用

研究人员发现AML细胞普遍高表达AR蛋白，其表达量与白细胞计数正相关，且高AR表达与患者总体生存较差相关。AR在多种分子亚型中均表达，提示其表达具有一定普遍性。

IL-6与AR表达正相关，并在体外上调AR

白细胞介素6（IL-6）与AR表达呈显著正相关。体外实验中，IL-6处理可上调原代AML细胞中AR蛋白水平，提示炎症微环境可能调节AR表达。

雄激素对原代AML细胞活力及生长无影响

不同浓度DHT处理原代AML细胞，72小时后未发现对细胞活力、凋亡、增殖或细胞周期分布有显著影响。延长处理时间或提高剂量仍无效果。

雄激素信号对原代AML细胞基因表达无影响

RNA-seq分析显示，DHT处理并未引起基因表达的显著变化。已知的AR靶基因如KLK2、KLK3、FKBP5、TMPRSS2和AR本身在mRNA水平均未上调。

雄激素不影响阿糖胞苷的细胞毒性

DHT或合成雄激素R1881与阿糖胞苷联用，未减弱后者的细胞毒性作用，提示雄激素不能保护AML细胞免受化疗药物杀伤。

AR阻断剂与阿糖胞苷联用可在体外协同杀伤细胞，但非依赖雄激素信号

在添加DHT的条件下，enzalutamide或darolutamide与阿糖胞苷联用可增强细胞凋亡、抑制增殖。但该效应在无DHT条件下仍然存在，说明是脱靶效应而非通过AR介导。

AR阻断剂与化疗联用在体内无协同作用

在NSG小鼠移植模型中，darolutamide与阿糖胞苷联用未显示出比单用化疗更好的抗白血病效果，与体外结果不一致。

AML细胞表达雌激素受体β（ERβ），但不表达ERα或孕激素受体（PR）

AML样本中检测到ERβ表达，而ERα和PR均不表达。但雌激素处理同样未影响细胞活力或增强化疗敏感性。

本研究通过多维度实验证实，尽管AML细胞高表达AR且其与炎症因子IL-6相关，雄激素信号并不能促进AML细胞存活、增殖或化疗抵抗。同样，雌激素信号也未见保护作用。因此，性激素受体信号通路可能并非导致AML性别差异的主要原因。这一结论对临床实践具有重要指导意义：靶向雄激素通路可能无法改善男性AML患者的预后。相反，性别差异可能与其他因素相关，如细胞遗传学背景、免疫微环境或药物代谢差异（如男性细胞色素活性较高导致阿糖胞苷清除更快）。研究强调，未来AML的治疗策略需更注重性别特异性分析，并在临床试验设计中充分考虑性别与治疗的交互作用。