综述：癌症放射诊疗药物进展：以CCK2R靶向作为转化创新的范式

时间：2025年9月22日

来源：Cancer Communications

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本综述系统阐述了靶向胆囊收缩素2受体（CCK2R）的放射性药物在癌症诊疗一体化中的前沿进展，重点探讨了其在优化配体设计（如激动剂/拮抗剂开发、肽序列修饰、放射性核素选择）、增强肿瘤靶向性及临床转化策略（如mTORC1抑制剂联用）方面的突破，为精准肿瘤治疗提供了多维度创新框架。

摘要

放射性药物通过将诊断成像与靶向治疗无缝整合，正在重塑癌症治疗的格局。靶向生长抑素受体2（SSTR2）和前列腺特异性膜抗原（PSMA）的临床突破显著提升了肿瘤可视化与治疗效果。当前研究聚焦于新型靶点如胆囊收缩素2受体（CCK2R）、成纤维细胞活化蛋白（FAP）和C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4），同时探索α粒子和俄歇电子发射体等替代核素以改善疗效。配体与连接子设计的进步进一步优化了药代动力学与组织分布。其中，CCK2R因在多种恶性肿瘤中过表达而备受关注，相关研究致力于提升配体稳定性、受体亲和力与肿瘤滞留，并探索增强癌细胞CCK2R表达的策略。

1 背景

放射性药物如[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE（Lutathera^®）和[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617（Pluvicto^TM）的成功推动了肿瘤学领域发展。其诊断配对药物[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE（Netspot）和[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11（Locametz）通过正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）实现全身肿瘤负荷评估，体现了“所见即所治”的精准医疗理念。

除SSTR2和PSMA外，G蛋白偶联受体（GPCR）家族中的胃泌素释放肽受体（GRPR）、CXCR4、神经降压素受体1（NTSR1）及CCK2R成为新兴靶点。非GPCR靶点如FAP、尿激酶纤溶酶原激活物受体（uPAR）及Nectin-4等也因肿瘤特异性表达而具潜力。FAP靶向药物[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-46、[¹⁷⁷Lu]Lu-FAP-2286已进入临床评估；GRPR靶向药物[⁶⁸Ga]Ga/[¹⁷⁷Lu]Lu-NeoB进入III期试验；CXCR4靶向药物[⁶⁸Ga]Ga-pentixafor（III期）和[¹⁷⁷Lu]Lu-pentixather（I/II期）用于血液肿瘤治疗。

核素选择方面，诊断常用¹⁸F、⁶⁸Ga、^99mTc；治疗则多用β发射体如⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu、¹³¹I。α发射体如²²⁵Ac、²¹¹At、²¹³Bi、²¹²Pb凭借高线性能量传递（LET）和短射程特性，可有效清除微小病灶，并通过旁观者效应和远隔效应增强疗效。俄歇电子发射体如¹⁶¹Tb、¹¹¹In需高细胞内活性和核定位才能发挥治疗作用，其临床转化仍面临挑战。

化学合成技术的进步（如配体环化、多聚化、白蛋白结合模块引入）提升了肿瘤靶向性与稳定性。CCK2R作为新兴靶点，在甲状腺髓样癌（MTC）和小细胞肺癌（SCLC）中高表达，成为放射诊疗研究的重要范例。

2 CCK2R作为有前景的靶点

胃泌素和胆囊收缩素（CCK）是参与消化的肽激素，通过CCK1R和CCK2R两种GPCR亚型发挥作用。CCK2R主要表达于胃壁细胞和肠嗜铬样细胞，与胃泌素有高亲和力。其激活通过Gq蛋白触发磷脂酶C（PLC）-蛋白激酶C（PKC）通路，进而调控ERK、JNK、PI3K/AKT/mTOR等信号轴，影响细胞增殖、分化和存活。

CCK2R在MTC、星形细胞瘤、SCLC、脑膜瘤、子宫内膜癌等多种肿瘤中过表达，且与侵袭性行为相关。胃泌素衍生肽（如迷你胃泌素MG）的C末端序列（Trp-Met-Asp-Phe-NH₂）是CCK2R结合的关键区域，为放射性标记提供了分子基础。

靶向策略分为激动剂和拮抗剂两类：激动剂（如胃泌素类似物）可内化并激活信号通路；拮抗剂（如Z-360）仅结合受体而不内化，具有更高的受体构象识别广度、体内稳定性和膜停留时间。拮抗剂尤其适合递送α或俄歇电子发射体，通过膜脂筏介导的氧化应激和凋亡信号发挥细胞毒性。

3 靶向CCK2R的激动剂在癌症放射诊疗中的应用

早期研究基于内源性配体类似物MG和CCK-8，但其易被酶解且肾脏摄取高。通过序列优化（如N端谷氨酸替换、C端甲硫氨酸替换为正亮氨酸Nle、苯丙氨酸替换为1-萘丙氨酸1-Nal）、肽键甲基化（如Trp-Nle间引入N-甲基）及连接子修饰（如PEG、γ-D-谷氨酸插入），开发出DOTA-CP04、DOTA-PP-F11N、DOTA-MGS5、DOTA-CCK-66等衍生物，显著提升了稳定性与肿瘤滞留。

DOTA-MGS5（序列：DOTA-_D-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-(N-Me)Nle-Asp-1Nal-NH₂）在小鼠模型中肿瘤摄取达20%IA/g，肿瘤/肾脏比值达4–6:1。[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-MGS5临床研究显示对MTC和SCLC病灶具有高检测灵敏度。DOTA-CCK-66（DOTA-γ-Glu-PEG₃-Trp-(N-Me)Nle-Asp-1Nal-NH₂）在尿中完整肽比例达77.8%，[²²⁵Ac]Ac-DOTA-CCK-66治疗使小鼠生存期延长4.5倍。

三唑肽模拟物替换（如D-Glu¹⁰-Ala¹¹、Tyr¹²-Gly¹³位点）和折叠体工程（如β-发夹稳定化）进一步增强了酶抗性和亲和力。放射性杂交（rhCCK）策略通过硅基氟受体（SiFA）实现¹⁸F标记，但需平衡肿瘤摄取与肾脏滞留。

4 靶向CCK2R的拮抗剂在癌症放射诊疗中的应用

拮抗剂可避免激动剂相关的胃肠道副作用，且膜定位特性适合高LET核素治疗。苯二氮䓬类衍生物如那斯托拉泽肽（Z-360）通过DOTA、DOTAGA或NODAGA螯合剂标记¹¹¹In、⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu后，在HEK293-CCK2R异种移植模型中显示高肿瘤摄取（20–22%IA/g）和持续滞留，肿瘤/肾脏比值随时间提升至13.8:1（96小时）。与激动剂PP-F11N相比，Z-360衍生物洗脱慢，胃部生理摄取低，但肾脏积累仍需通过亲水性PEG连接子优化。

5 mTORC1抑制：增强CCK2R表达以改善肿瘤靶向

mTORC1抑制剂（如依维莫司RAD001）通过调控4E结合蛋白1（4E-BP1）和S6激酶1（S6K1）等下游效应器，选择性上调应激反应基因（包括CCK2R）表达。临床前研究中，RAD001预处理使A431-CCK2R肿瘤对[¹⁷⁷Lu]Lu-PP-F11N摄取增加3倍，且不影响正常组织摄取，联合治疗显著减小肿瘤体积。

6 临床测试与转化

多项I/II期临床试验（如NCT03246659、NCT02088645、NCT06155994）评估了CP04、PP-F11N、MGS5、CCK-66等药物在MTC、NET、SCLC中的应用。[¹¹¹In]In-CP04在MTC中检出率达81%；[¹⁷⁷Lu]Lu-PP-F11N联合肾保护剂Gelofusine或NEP抑制剂Entresto^®可提升肿瘤剂量但伴随正常组织暴露增加；[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-MGS5在MTC和SCLC中显示高病灶对比度；[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-CCK-66个体化治疗在晚期SCLC中具潜力。胃部辐射剂量仍是限制因素，需进一步优化给药策略。

7 更广泛趋势与展望

CCK2R靶向药物的发展体现了放射诊疗领域的创新路径：从配体设计（如激动剂/拮抗剂优化、结构约束）、核素选择（α/β/俄歇电子发射体）到联合策略（如mTORC1抑制、免疫检查点抑制剂）。未来需突破肿瘤异质性、耐药性及肾毒性挑战，并推动多靶点配体、计算/AI辅助设计、纳米递送系统及大规模临床试验，以实现个性化癌症治疗。