胆石症与胆道癌的遗传关联：孟德尔随机化与多性状GWAS分析揭示LRPPRC和ABCG5的关键作用

本研究针对胆道癌（BTC）高恶性且与胆石症存在流行病学关联但机制不明的现状，通过孟德尔随机化（MR）分析证实胆石症与BTC的因果关联（P<0.05），并利用多性状GWAS（MTAG）鉴定出5个新型BTC风险位点。研究发现LRPPRC和ABCG5在肝脏组织中共定位，基因表达分析显示LRPPRC在BTC组织中显著上调（P<0.001）而ABCG5下调（P<0.001），揭示了胆汁酸代谢通路遗传变异在胆石症与BTC共发病中的关键作用，为靶向防治提供新思路。

胆道癌（Biliary Tract Cancer, BTC）是一类高度恶性的肿瘤，因其侵袭性强、预后极差而成为肿瘤领域的治疗难题。流行病学数据显示，胆石症（Cholelithiasis）患者中BTC的发病率显著升高，但两者之间的内在机制一直模糊不清。传统观察性研究难以排除年龄、肥胖、糖尿病等混杂因素的影响，导致胆石症究竟在多大程度上直接推动BTC发生仍存在争议。更关键的是，胆汁酸代谢异常被认为是连接两种疾病的共同病理基础，尤其是ABCG5/ABCG8胆固醇转运体功能缺陷可能导致胆汁酸积聚，进而诱发胆道上皮细胞损伤和炎症反应，但遗传层面的证据链尚未完善。

为了破解这一难题，来自广东省人民医院胰腺中心的研究团队在《Translational Oncology》上发表了一项综合性研究，整合孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）、多性状全基因组关联分析（Multi-Trait Analysis of GWAS, MTAG）和共定位分析等多种遗传学方法，首次系统揭示了胆石症与BTC之间的遗传关联，并鉴定出关键基因LRPPRC和ABCG5在致病过程中的核心作用。

研究人员主要运用了几项关键技术：首先利用英国生物银行（UK Biobank, UKB）和芬兰FinnGen R11数据库的大规模人群队列进行单样本及两样本MR分析，以基因型作为工具变量推断因果关系；接着采用MTAG整合多队列GWAS摘要统计数据，增强对低频信号的分析效能；通过FUMA平台进行功能注释和基因定位；应用共定位分析（coloc算法）检测肝脏组织中的定量性状位点（QTL）与BTC的共享信号；最后利用TCGA和GEO数据库的批量RNA测序（RNA-seq）及单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据验证基因表达差异。

基线特征与癌症发病率

研究纳入UK Biobank中363,846名个体，包括23,326名胆石症患者和340,520名对照。中位随访时间14.9年。胆石症患者中BTC发病率为5.27‰，显著高于对照组的1.39‰（P<0.05），而肝细胞癌（HCC）和胰腺癌（PC）的差异无统计学意义。

MR结果

单样本MR采用两阶段最小二乘法（2SLS）分析显示，胆石症遗传风险每增加一个标准差，BTC风险对数比值上升4.98（95% CI: 2.00–7.96, P<0.001）。两样本MR中，逆方差加权（IVW）法得出胆石症与BTC的OR值为1.383（95% CI: 1.098–1.742, P=0.006）。MR-PRESSO和留一法分析均未检测到水平多效性或异常值，结果稳健。

新型位点识别与MTAG分析

通过MTAG分析胆石症与肝外胆管癌的遗传架构，研究团队筛选出20个独立信号和5个新型领先基因组风险位点，包括rs145110912（LRPPRC）、rs1800961（HNF4A）、rs601338（FUT2）、rs804267（NEIL2）和rs9297994（CYP7A1/UBXN2B）。这些位点均达到基因组显著水平（P<5×10^–8）。

共定位分析

在肝脏组织中，共定位分析发现rs72800933与ABCG5、rs1800961与C20orf62、rs804267与FAM85A在QTL水平共定位；sQTL分析中rs4953029与LRPPRC、rs1800961与TOX2、rs804267与CTSB显著共享信号。其中rs4953029与LRPPRC基因共定位达46次，提示该区域在调控基因剪接中的关键作用。

风险位点与BTC及QTL的关联

在无胆石症人群中，Cox回归模型显示rs6741243和rs7599981两个独立位点均显著增加BTC风险（HR分别为1.41和1.35，P<0.05）。进一步分析发现rs6741243与肝脏ABCG5 sQTL呈负相关（β=−0.34, P=0.0028），而rs7599981与rs4953029强连锁不平衡（r²=0.91），后者显著影响LRPPRC表达（β=0.64, P=9.5×10^–11）。

基因表达分析

TCGA数据显示，BTC组织中LRPPRC表达显著上调（P<0.001），ABCG5则下调（P<0.001）。scRNA-seq证实LRPPRC在肿瘤细胞中高表达（log₂FC=1.0, P<0.001），而ABCG5主要表达于肝细胞，在胆管细胞中无显著差异。

结论与讨论

本研究通过多维度遗传学分析证实了胆石症与BTC之间的因果关联，并发现ABCG5/ABCG8和LRPPRC基因区域的变异同时影响两种疾病风险。其中rs6741243可能通过下调ABCG5剪接表达促进胆汁酸代谢紊乱，间接增加致癌风险；而rs4953029则可能通过调控LRPPRC表达直接驱动肿瘤发生——LRPPRC作为线粒体mRNA稳定性的关键调控因子，其过表达可能通过影响能量代谢或表观遗传修饰（如m6A RNA修饰）促进肿瘤进展。这些发现不仅揭示了胆石症与BTC共享的遗传基础，还为高危人群的早期预警和靶向干预提供了新靶点。研究的局限性在于部分位点（如rs4953029）缺乏对ABCG8调控的直接QTL证据，未来需功能实验进一步验证。