综述：m6A甲基转移酶METTL3在代谢相关疾病中的作用：机制与临床意义

时间：2025年9月22日

来源：Pharmacological Research

编辑推荐：

本综述系统探讨了METTL3介导的m6A RNA甲基化在肥胖、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、动脉粥样硬化（AS）、2型糖尿病（T2DM）及其并发症中的核心调控作用，揭示了其通过脂代谢、炎症通路、自噬等机制影响疾病进程，并展望了靶向METTL3的治疗策略（如抑制剂STM2457和天然化合物）的临床转化潜力。

1. 引言

代谢相关疾病（如肥胖、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、2型糖尿病等）的全球发病率持续攀升，已成为重大公共卫生挑战。N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是真核生物mRNA中最常见的转录后修饰，由甲基转移酶复合物催化完成，其中甲基转移酶样蛋白3（METTL3）作为核心催化亚基，通过其独特的结构域（锌指结构域ZFD和甲基转移酶结构域MTD）识别RNA底物并催化甲基化过程。METTL3通过调控脂肪细胞分化、关键代谢基因表达及炎症因子分泌等途径，深刻影响代谢性疾病的发生发展。

2. METTL3的结构与功能

METTL3由580个氨基酸构成，包含负责RNA结合的ZFD和催化活性的MTD，两者通过柔性连接区协同作用。MTD采用经典的α-β-α折叠模式，利用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，将甲基转移至腺嘌呤第六位氮原子形成m⁶A修饰。METTL3的活性受其界面环、门控环1和门控环2等结构域构象动态调节，这些环状结构影响催化效率与底物选择性。METTL3不仅参与肿瘤进程，还在代谢性疾病中发挥关键作用，其功能具有物种、组织及细胞类型特异性。

3. METTL3与肥胖

肥胖以脂肪过度积累为特征，METTL3通过m⁶A修饰调控肥胖相关基因表达。在白色脂肪组织（WAT）中，METTL3促进Kruppel样因子9（KLF9）mRNA稳定性，诱导WAT棕色化（Browning），增强能量消耗与产热，减少脂肪沉积。特异性敲除脂肪细胞METTL3会抑制WAT棕色化，导致肥胖。在棕色脂肪组织（BAT）中，METTL3缺失会降低PRDM16、PPARG和Ucp1表达，削弱适应性产热，加剧肥胖与胰岛素抵抗。此外，METTL3通过JAK1-STAT5-C/EBPβ信号轴和PTH/PTH1R通路调控骨髓间充质干细胞（BMSCs）向脂肪细胞分化，促进脂质生成。在3T3-L1前脂肪细胞中，METTL3敲低通过YTHDF2介导的cyclin D1（CCND1）mRNA稳定性增强，逆转ZFP217沉默对细胞周期的抑制，促进肥胖发生。

4. METTL3与非酒精性脂肪肝（NAFLD）

4.1 脂代谢调控

METTL3在NAFLD中呈现双向调节作用。肝细胞特异性敲除METTL3会降低Cpt1a和Cyp7a1等脂代谢基因的m⁶A修饰水平，抑制脂肪酸β-氧化与胆固醇外流，加剧肝损伤。相反，Bmal1基因缺失通过ROS积累激活METTL3，促进YTHDF2依赖的PPARα mRNA降解，导致肝脂代谢紊乱。另有研究表明，METTL3过表达通过YTHDC2-eIF3G复合物增强ACLY和SCD1 mRNA稳定性，加速脂肪酸合成与脂质积累。

4.2 炎症反应调控

METTL3直接结合Cd36和Ccl2基因启动子，招募HDAC1/2诱导H3K9/H3K27去乙酰化，抑制其转录，延缓非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展。在巨噬细胞中，METTL3缺失上调DDIT4表达，抑制mTOR和NF-κB通路活性，减轻炎症反应。然而，LPS刺激可通过激活NOD1/NF-κB通路促进METTL3表达，触发M1型巨噬细胞极化与肝炎症。硒代蛋氨酸（SeMet）则通过METTL3增强Nrf2 mRNA稳定性，提升抗氧化与抗炎能力。

4.3 自噬调控

NAFLD模型中m⁶A修饰水平升高，METTL3通过结合Rubicon mRNA并经由YTHDF1稳定其表达，抑制自噬体-溶酶体融合，阻碍脂滴清除。敲低METTL3可增强自噬流，改善肝脂代谢。

5. METTL3与动脉粥样硬化（AS）

METTL3在AS中促进内皮细胞损伤与平滑肌细胞表型转化。振荡剪切力（OS）上调METTL3表达，通过YTHDF1和YTHDF2分别增强NLRP1翻译与KLF4降解，促进单核细胞黏附与炎症。ox-LDL处理下，METTL3通过IGF2BP1介导的JAK2 mRNA稳定性激活JAK2/STAT3通路，推动血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖与迁移。METTL3还通过IGF2BP2稳定长链非编码RNA H19，加剧内皮细胞焦亡。在巨噬细胞中，脂质过氧化促进组蛋白H3K18乳酰化修饰，激活METTL3转录，通过YTHDF2依赖的SLC7A11 mRNA降解诱导铁死亡，加速斑块进展。

6. METTL3与2型糖尿病（T2DM）

6.1 胰岛素抵抗（IR）

高脂饮食（HFD）小鼠肝脏METTL3表达升高，通过延长Lpin1、G6pc等mRNA半衰期加剧代谢紊乱与IR。肝细胞METTL3敲除抑制Fasn表达，改善胰岛素敏感性。METTL3还介导CYP450 2B6 mRNA甲基化，抑制pIRS-GLUT2信号通路，促进IR；而STM2457抑制METTL3可逆转这一效应。

6.2 胰岛β细胞功能障碍

METTL3缺失损害β细胞功能与成熟，下调胰岛素分泌相关因子。其通过稳定MafA mRNA维持β细胞功能成熟，MafA敲低取消METTL3对甲基乙二醛（MG）诱导的胰岛素分泌障碍的保护作用。胰腺祖细胞中METTL3缺失降低Hdac1表达，破坏METTL3-Hdac1-Wnt/Notch信号轴，导致胰岛萎缩与功能减退。

7. METTL3与糖尿病并发症

7.1 糖尿病视网膜病变（DR）

METTL3通过miR-25-3p/PTEN/Akt通路减轻高糖（HG）对视网膜色素上皮细胞的毒性，或通过稳定PSAT1 mRNA抑制氧化应激与凋亡。然而，METTL3过表达也可通过YTHDF2降解PKC-η、FAT4和PDGFRA mRNA，损伤视网膜周细胞功能。

7.2 糖尿病肾病（DKD）

METTL3通过IGF2BP2稳定TIMP2 mRNA，激活Notch通路促进炎症与凋亡；而敲低METTL3减少PINK1 mRNA甲基化，抑制细胞凋亡与氧化应激。相反，METTL3可通过YTHDF1稳定NSD2 mRNA或调控PTEN/PI3K/Akt信号缓解肾纤维化。

7.3 糖尿病足溃疡（DFU）

METTL3增强NDUFB5 mRNA稳定性，减轻AGE诱导的内皮细胞损伤，促进伤口愈合。脂肪源性间充质干细胞（ADSCs）通过METTL3/IGF2BP2轴调控VEGF-C表达，促进淋巴管生成与修复。METTL3敲低则通过上调SOX2激活EGFR/MEK/ERK通路，抑制角质细胞凋亡。

7.4 糖尿病心肌病（DCM）

达格列净（DAPA）通过抑制METTL3/Marcks轴减轻心脏纤维化；运动通过STAT3/YBX1/Nrf2通路激活METTL3，改善心肌氧化应激。

7.5 其他并发症

METTL3缺失抑制ASK1-p38信号减轻糖尿病骨质疏松；过表达METTL3通过lncRNA TUG1/SRSF1/clusterin轴缓解糖尿病睾丸损伤。

8. METTL3的治疗潜力与意义

天然化合物（如肉桂醛、黄酮、槲皮素、白藜芦醇）通过调控METTL3表达改善脂代谢、胰岛素敏感性与细胞存活。小分子抑制剂STM2457可减轻肝脂积累、炎症与代谢紊乱；GLP-1受体激动剂艾塞那肽作为METTL3激动剂，通过m⁶A修饰保护β细胞。靶向METTL3的治疗策略需结合组织特异性递送系统（如纳米载体）与联合疗法（如SGLT2抑制剂），以提升精准性与安全性。