LXR与血脂异常及其他代谢紊乱的关联
全基因组关联研究（GWAS）数据表明，NR1H3（编码LXRα）的遗传变异与血脂生物标志物（如TG、HDL-C、ApoA）、血糖等代谢性状相关，而NR1H2（编码LXRβ）的关联性较弱。人类肝脏基因表达数据分析显示，NR1H3的表达与氨基酸、脂肪酸、TG和胆固醇代谢相关基因呈正相关。在代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）患者中，肝脏NR1H3表达升高，且半数LXR靶基因在晚期肝纤维化患者中上调。孟德尔随机化分析证实，血液中较高的NR1H3表达可导致人类TG升高。
LXR反向激动剂在代谢异常动物模型中降低TG和胆固醇
研究开发的LXR反向激动剂TLC-2716及其类似物TLC-6665，在生化结合试验和细胞报告中均显示出对LXRα和LXRβ的纳摩尔级抑制效力（EC50为7-17 nM）。在饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠、Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠和Sprague-Dawley（SD）大鼠等高脂血症模型中，TLC-2716剂量依赖性地降低肝脏DNL基因表达、肝脏TG含量以及血浆TG和总胆固醇（TC）。其改善血脂异常的机制包括：抑制肝脏脂质合成（如降低SREBF1、ACACA、FASN表达）；减少肠道脂质吸收（如抑制回肠Srebp1c表达）；以及增强富含TG的脂蛋白清除（如降低肝脏ANGPTL3、APOC3表达）。重要的是，TLC-2716并未引起肝损伤生物标志物（如ALT、AST）的显著变化。
LXR反向激动剂缓解血脂异常相关代谢疾病
在胆碱缺乏性高脂饮食联合亚硝酸钠诱导的大鼠MASH模型中，TLC-6665治疗6周可减轻肝脏纤维化（天狼星红染色减少）、降低肝脏羟脯氨酸和胶原含量，并减少肝脏TG以及肝星状细胞活化和纤维化相关基因（如Timp1）的表达。在DIO小鼠的高胰岛素-正常血糖钳夹试验中，TLC-6665表现出与吡格列酮非劣效的系统性胰岛素敏感性改善作用，并增强了肌肉葡萄糖利用。在ZDF大鼠中，TLC-2716也改善了葡萄糖稳态。
TLC-2716在人源化实验模型中的治疗作用确认
在人源化肝脏嵌合PXB小鼠中，短期TLC-2716给药显示出降低肝脏TG的趋势，并抑制了胆固醇和TG代谢相关基因（如HMGCR、PCSK9、IDOL、CYP7A1、ANGPTL3）的表达。在由人诱导多能干细胞（iPS）衍生的肝样器官（HLO）中，TLC-2716能剂量依赖性减少由油酸盐诱导的脂质积累。RNA测序分析表明，TLC-2716抑制了LXR相关基因集，以及脂质代谢、炎症和纤维化相关基因的表达，且在GCKRTT风险变异型sHLOs中效果更显著。
TLC-2716通过肝脏和肠道限制性分布获得良好治疗指数
药代动力学分析显示，TLC-2716具有较低的血浆暴露量和较高且持久的回肠和肝脏暴露量，体现了其肝脏/肠道限制性特性。这种分布特性使其能够有效作用于肝脏和肠道靶点，同时避免抑制外周血细胞（如单核细胞）中的ABCA1和ABCG1表达，从而可能降低对逆向胆固醇转运（RCT）的潜在不利影响。在临床前毒理学研究中，TLC-2716在小鼠和非人灵长类动物中即使在高剂量下也显示出良好的安全性，未观察到不良反应水平（NOAEL）为最高测试剂量。
TLC-2716在健康受试者中耐受性良好并改善致动脉粥样硬化脂质参数
一项随机、安慰剂对照的I期临床试验（NCT05483998）评估了TLC-2716。在多次给药递增（MAD）研究中，健康受试者每日一次口服TLC-2716（0.5, 2, 6, 12 mg）或安慰剂，持续14天。TLC-2716耐受性良好，未报告严重不良事件。药代动力学显示其半衰期短（t1/2约1.4-1.7小时），达峰时间快（tmax2.0-4.0小时），最大血药浓度低（Cmax0.95-6.37 ng mL-1）。治疗14天后，TLC-2716剂量依赖性地降低了致动脉粥样硬化脂质参数：与安慰剂相比，12 mg剂量组血浆TG降低达38.5%，餐后RC降低达61.0%，总LDL颗粒数降低36.5%，小LDL颗粒数降低60.8%。同时，TG/HDL-C比值和脂蛋白胰岛素抵抗指数（Lipo-IR）也有所改善，提示胰岛素敏感性提升。在基线血脂较高的亚组中，降脂效果更为显著。
