胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的肿瘤之一，尤其当发生肝转移时，患者5年生存率仅为3%。近年来，代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD，原名非酒精性脂肪肝病）的全球患病率显著上升，约50%的胰腺癌患者在术后一年内出现MASLD。临床观察发现MASLD患者更易发生肝转移，但其具体机制不明，缺乏有效的干预策略。
在这项发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究中，Yu Qian等研究人员通过整合流行病学、临床数据和 preclinical 模型，系统揭示了MASLD通过MIF-CD44轴促进PDAC肝转移的机制。研究发现MASLD微环境通过增强肿瘤细胞干性、免疫逃逸和黏附能力，为转移创造有利条件。
研究采用的关键技术方法包括：UK Biobank大规模前瞻性队列分析（450,754人）、多中心回顾性临床研究（北京协和医院BJ队列1127例、浙江省肿瘤医院ZJ队列276例、青岛大学附属医院QD队列63例）、三种饮食诱导的MASLD小鼠模型（HFHCD、MCD、CDAHFD）、单细胞RNA测序（scRNA-Seq）细胞通讯分析、多色多重免疫组化（mlHC）空间分析、AAV8介导的肝特异性基因敲降和小分子抑制剂IPG1576干预实验。
MASLD与PDAC及肝转移的相关性
通过UK Biobank数据分析发现，MASLD人群患PDAC的风险显著增加（HR: 3.48）。临床队列研究显示，MASLD患者肝转移发生率是对照组的7.06倍，且发病年龄更早。影像学分析证实MASLD患者肝转移进展更快。
MASLD促进PDAC肝转移的微环境
动物实验表明，CDAHFD诱导的MASLD显著增加肝转移负荷。MASLD微环境特征包括：纤维化间质活化（α-SMA、Sirius Red染色增加）、血管生成增强（CD31表达上调）、髓源性抑制细胞（MDSC）浸润增加、M1/M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）富集，以及CD4+/CD8+T细胞向肿瘤边缘排斥的空间分布改变。
MIF-CD44轴的作用机制
单细胞测序分析发现，MASLD肝细胞高表达MIF，其受体CD44在PDAC细胞表面富集。体外实验证实MIF通过CD44促进肿瘤细胞迁移，敲低CD44可消除此效应。体内实验显示，肝特异性Mif敲降或MIF抑制剂IPG1576处理显著减少转移灶，降低肿瘤干细胞标志物（CD44、ALDH1、KLF4）表达，改善免疫微环境。
靶向MIF-CD44轴的干预效果
IPG1576预处理显著抑制MASLD条件下的肝转移，促进T细胞向肿瘤核心浸润，减少MDSC和TAM聚集。在原位移植模型中，IPG1576仅对MASLD小鼠显示疗效，体现了靶向治疗的特异性。CD44敲降的肿瘤细胞在MASLD肝脏中转移能力显著减弱。
临床样本验证
患者肝转移组织检测显示，MASLD组非肿瘤肝组织MIF表达和肿瘤细胞CD44表达均上调，且CD163+CD68+M2型TAM与CD44+肿瘤细胞空间距离更近，与动物模型结果一致。
研究结论强调，MASLD通过肝细胞分泌MIF，激活PDAC细胞CD44信号，增强肿瘤干细胞特性、黏附能力和免疫抑制微环境，从而加速肝转移。靶向MIF-CD44轴（如IPG1576）为PDAC合并MASLD患者提供了个性化治疗新方向。研究同时指出，MIF在转移中的作用具有MASLD依赖性，其机制可能涉及与CD74、CXCR2/CXCR4等受体的交叉对话，需进一步探索。
该研究的创新性在于首次揭示MASLD微环境中肝细胞-肿瘤细胞对话的具体机制，将代谢性疾病与癌症进展有机联系，为理解器官特异性转移提供了新视角。针对MASLD这一特殊人群的治疗策略，有望改善目前PDAC肝转移的治疗困境。
