食盐摄入过量是导致血压升高的一个重要风险因素，但其背后复杂的神经机制，尤其是大脑如何感知并响应高盐状态从而调控血压，仍有许多未解之谜。下丘脑室旁核（PVN）作为整合神经内分泌和自主神经信号以控制心血管功能的关键脑区，在其中扮演着核心角色。然而，PVN内部具体的分子机制，特别是如何介导盐诱导的血压升高，尚不清楚。盐诱导激酶1（Sik1）是AMP活化蛋白激酶（AMPK）家族成员，最初在高盐饮食喂养的大鼠肾上腺中被发现。虽有研究表明SIK1基因单核苷酸多态性与人类高血压相关，且Sik1在大脑中表达并可响应神经元活动，但Sik1在PVN内对盐诱导血压升高的潜在作用仍然未知。发表在《Molecular Neurobiology》上的这项研究，正是为了解开这个谜团。
为了探究Sik1在血压调节中的作用，研究人员运用了多种关键技术方法。研究主体使用了经过基因编辑的Sik1基因敲除小鼠模型，包括全身性敲除（Sik1-/-）、神经系统特异性敲除（通过Nestin-Cre工具鼠）以及通过立体定位注射腺相关病毒（AAV2/9-hSyn-Cre-EGFP）实现的PVN区域特异性敲除模型。血压测量采用标准尾套法系统。分子生物学检测手段包括蛋白质免疫印迹（Western Blot）、免疫组织化学/免疫荧光染色、逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）和实时荧光定量PCR（Real-time PCR）。此外，研究还采用了急性脑片体外培养模型以及单细胞核RNA测序（snRNA-seq）结合京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析，以在单细胞分辨率下解析PVN的细胞组成和基因表达谱。图像分析则使用Neurolucida软件对小胶质细胞形态进行三维重建和Sholl分析。
高盐饮食增加下丘脑PVN中Sik1的表达
研究人员首先确认了Sik1蛋白在PVN中由NeuN阳性的神经元表达，而非胶质细胞。随后，他们发现，无论是小鼠在体摄入高盐饮食，还是离体脑片接受高钠人工脑脊液（aCSF）刺激，PVN神经元中Sik1的mRNA和蛋白表达水平均显著上调。这表明Sik1对高盐环境具有直接响应能力。
Sik1缺失导致高盐饮食后血压升高
为了验证Sik1的功能，研究使用了全身性Sik1敲除（Sik1-/-）小鼠。结果显示，在正常盐饮食（NSD）下，Sik1-/-小鼠与野生型（WT）小鼠血压无差异；但在转换为HSD后，Sik1-/-小鼠的收缩压（SBP）显著升高，而心率无变化，表明Sik1缺失特异性地加剧了盐诱导的血压升高。
神经元Sik1防止高盐饮食引起的血压升高
为了排除Sik1在外周器官（如心血管、肾脏）的潜在影响，研究团队构建了神经系统特异性敲除Sik1的小鼠（Nestin-Cre; Sik1-/-）。这些小鼠在HSD喂养后同样表现出血压升高，证实了Sik1在神经系统内对血压的调节作用。更进一步，通过向Sik1flox/flox小鼠的PVN内双侧注射AAV-Cre病毒，实现PVN神经元的特异性Sik1敲除。这种局部干预足以在HSD后引起血压显著上升，且病毒主要感染了PVN内的AVP阳性神经元（感染率约56.68%）和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）阳性神经元（约25.93%），而催产素（OXT）神经元感染较少。这直接将Sik1的血压调控功能定位到了PVN，并提示AVP神经元可能是关键效应细胞。
Sik1在AVP阳性神经元中通过NF-κB信号通路减轻HSD诱导的血压升高
通过单细胞核RNA测序，研究人员绘制了PVN在不同处理条件下的细胞图谱，并发现Sik1主要富集表达于AVP神经元亚群。KEGG通路分析显示，在HSD条件下，Sik1阳性的AVP神经元中NF-κB信号通路受到抑制。后续的蛋白质免疫印迹和免疫荧光实验证实，在神经系统特异性敲除Sik1的小鼠中，HSD会显著增加PVN神经元内NF-κB p65的磷酸化（活化）水平以及其下游促炎细胞因子白介素-1β（IL-1β）的表达。这表明，在正常情况下，Sik1的存在抑制了HSD引发的PVN神经元内NF-κB通路的过度激活。
高盐饮食条件下PVN内小胶质细胞在Sik1缺失后被激活
神经炎症的另一关键特征是脑内免疫细胞——小胶质细胞的激活。研究发现，在缺乏神经元Sik1的情况下，HSD喂养会导致PVN区域小胶质细胞标志物离子钙结合适配器分子1（Iba1）表达上调。形态学分析进一步揭示，这些小胶质细胞胞体增大，突起长度和分支复杂性显著降低，呈现出典型的激活态形态。Sholl分析也证实了其复杂性下降。这表明神经元Sik1的缺失，可能通过影响神经元-小胶质细胞的通讯，导致了PVN内的神经炎症反应。
本研究得出结论：下丘脑室旁核（PVN）神经元中的盐诱导激酶1（Sik1）是应对高盐饮食的关键分子传感器和调节器。高盐摄入上调PVN神经元Sik1的表达，而Sik1的缺失（无论是全身性、神经系统特异性还是PVN局部特异性）都会导致高盐饮食诱导的血压显著升高。机制上，Sik1主要表达于PVN的AVP阳性神经元中，其功能在于抑制高盐引发的NF-κB信号通路过度激活，从而减轻神经元为中心的炎症反应，并抑制小胶质细胞向活化状态转变。这项研究首次揭示了Sik1在PVN内通过调控NF-κB通路在盐敏感性高血压中的关键保护作用，深化了我们对中枢神经系统调控血压机制的理解，为开发针对神经源性高血压的新型治疗策略提供了潜在靶点。
