引言
炎症，尤其是在老年人群中，日益被认为是心力衰竭（HF）的核心驱动因素，然而其潜在的免疫机制复杂且尚未被完全阐明。克隆造血（CH），定义为体细胞突变的造血克隆的扩增，已成为包括HF在内的多种年龄相关疾病的危险因素。实验和临床证据表明，携带驱动基因突变的克隆会促进免疫细胞向促炎表型转化，从而导致心脏损伤、重构和不良结局。值得注意的是，CH与多种病因的HF均相关，包括射血分数降低的心衰（HFrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF），凸显了其对广泛HF综合征的广泛影响。更近期的研究发现，造血细胞的Y染色体丢失（LOY）也与HF有关。LOY似乎使巨噬细胞向促纤维化表型转变，而非促炎表型，这与驱动基因突变所观察到的现象形成对比，表明不同的体细胞改变通过不同的机制导致HF。
衰老、体细胞突变与造血系统
体细胞突变随年龄增长而累积是一个普遍现象。当这种现象发生在造血系统中的造血干细胞或祖细胞（HSPC）时，即被称为克隆造血，这是一种癌前状态，产生可在血液中检测到的突变白细胞群。这些突变可改变白细胞功能，从而扰乱免疫稳态并促进疾病进程。与衰老相关的CH主要有三种形式：驱动基因介导的CH（如CHIP）、常染色体嵌合染色体改变（mCA）和性染色体非整倍性（特别是LOY）。其中，男性Y染色体丢失（LOY）是白细胞中最常发生的体细胞突变。研究表明，体细胞突变在生命早期即已获得，并在衰老过程中在部分个体中发生克隆扩增。
驱动基因介导的克隆造血
TET2
TET2是人体CH中第二常见的突变驱动基因。其编码的蛋白是一种通过催化DNA去甲基化参与基因激活的表观遗传调控因子。在造血系统中，TET2在调节HSPC的自我更新、增殖和髓系细胞分化中起关键作用，其功能丧失性突变可导致克隆扩增并促进炎症。实验研究首次证实了TET2介导的CH与HF之间的因果关系。在心肌梗死（MI）或压力超负荷（TAC）诱导的HF小鼠模型中，移植Tet2缺陷骨髓细胞的小鼠表现出加速的心力衰竭，伴有更严重的左心室收缩功能不全、心脏肥大、纤维化和炎症增强。这种效应与髓系细胞中IL-1β/NLRP3炎症小体信号通路激活有关，而使用NLRP3抑制剂MCC950可改善心脏功能。类似地，在血管紧张素II模型和衰老相关心功能不全模型中，Tet2缺陷也加剧了心脏功能障碍和纤维化。此外，研究还发现TET2介导的CH同样可促进HFpEF的发生发展，其机制同样涉及炎症通路。
DNMT3A
DNMT3A是老年人CH中最常突变的驱动基因，其编码一种催化DNA甲基化、参与基因沉默的酶。研究表明，造血系统Dnmt3a缺陷会加重血管紧张素II诱导的心脏功能障碍和纤维化，其机制与巨噬细胞促炎因子（如IL6、CXCL1等）表达升高有关。对慢性HF患者的单细胞测序分析发现，携带DNMT3A突变的单核细胞和T细胞存在广泛的炎症信号失调。进一步机制研究揭示，DNMT3A突变细胞可通过旁分泌作用放大野生型免疫细胞的炎症信号，从而导致整体炎症状态加剧，这或许可以解释为何小比例突变细胞却能驱动显著的病理过程。在心肌梗死模型中，DNMT3A R882H突变可促进远程区域心肌纤维化。然而，在HFpEF模型中，Dnmt3a缺陷并未显示对舒张功能有显著影响。
ASXL1
ASXL1编码一种参与表观遗传调控的染色质结合蛋白。目前关于ASXL1介导的CH在HF中作用的研究相对较少。一项研究利用携带截短型Asxl1突变的骨髓嵌合小鼠模型发现，在MI或血管紧张素II诱导的心脏损伤后，移植突变细胞的小鼠表现出更严重的心脏收缩功能不全、巨噬细胞浸润增加和纤维化，其机制与巨噬细胞中IL1B和IL6等促炎因子表达升高有关。
JAK2
JAK2是一种非受体酪氨酸激酶，在细胞因子信号转导中发挥重要作用。其V617F突变可导致蛋白组成性激活。实验研究表明，携带Jak2 V617F突变的小鼠在MI或TAC后，心脏功能恶化更严重，伴有纤维化增加和促炎基因表达上调。机制上，该突变导致巨噬细胞STAT1激活增强以及干扰素反应基因和促炎细胞因子表达升高。
靶向CHIP相关心力衰竭的炎症
鉴于CH驱动HF的核心机制是炎症，靶向特定炎症通路可能为患者带来获益。CANTOS试验的事后分析显示，携带TET2突变的心血管疾病患者接受IL-1β中和抗体Canakinumab治疗后，主要不良心血管事件风险显著降低。遗传学研究表明，IL6R基因功能丧失性变异可降低DNMT3A/TET2 CHIP携带者的心血管事件风险。此外，回顾性分析发现，抗炎药秋水仙碱（可抑制NLRP3炎症小体）可减弱TET2突变与心肌梗死风险之间的关联。LoDoCo2试验的探索性分析进一步发现，秋水仙碱可抑制TET2突变克隆的扩增。这些发现表明，针对NLRP3/IL-1β/IL-6通路可能是治疗CH相关HF，特别是TET2突变患者的有效策略。
Y染色体丢失
临床研究
LOY是男性白细胞中最常见的体细胞突变。大型队列研究发现，血液中LOY比例较高（>40%）与高血压性心脏病、心力衰竭和充血性心力衰竭导致的死亡风险增加相关。在转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CA）和慢性肾脏病（CKD）患者中的研究也证实，高负荷LOY与全因死亡率升高和心功能恶化相关。对慢性心衰患者的分析进一步表明，LOY≥17%是预后不良的独立危险因素，且与DNMT3A/TET2突变共存时风险叠加。
实验研究
为探究LOY是否在HF中起因果作用，研究构建了造血系统LOY的小鼠模型。研究发现，移植LOY细胞的小鼠在衰老或TAC手术后，生存期缩短，并出现更严重的心脏功能障碍和纤维化。机制上，LOY巨噬细胞表现出促纤维化表型，TGF-β1信号通路增强。使用抗TGF-β1中和抗体可部分缓解LOY相关的心功能不全和纤维化。进一步基因筛选发现，Y染色体上的表观遗传调控因子Uty的缺失是导致促纤维化表型的关键因素。Uty缺陷的巨噬细胞染色质可及性发生改变，促纤维化转录因子富集，同样通过TGFβ1信号通路促进心脏病变。
靶向男性LOY和心力衰竭的纤维化
临床单细胞测序数据显示，来自心衰男性的LOY单核细胞/巨噬细胞呈现促纤维化基因特征。心脏中LOY巨噬细胞的比例与心脏成纤维细胞活化标志物直接相关。遗传风险评分分析提示，LOY的心血管效应在纤维化风险高的个体中更为显著。实验研究表明靶向TGFβ1可预防LOY条件下的HF和纤维化。这些发现表明，针对纤维化机制（如抗TGFβ治疗）可能对携带LOY的HF男性患者特别有效。
克隆造血与癌症患者的心力衰竭
治疗相关克隆造血
治疗相关CH（t-CH）是癌症幸存者中常见的一种特殊CH形式，通常与TP53、PPM1D等DNA损伤应答（DDR）基因突变相关。这些突变被认为可赋予细胞对基因毒性应激（如化疗、放疗）的生存优势。
克隆造血与癌症治疗相关心毒性
癌症幸存者发生HF的风险增加，部分归因于某些抗癌疗法（如蒽环类药物）的心脏毒性。新兴证据表明，CH可能增加对癌症治疗相关心毒性（例如蒽环类药物心毒性，AIC）的易感性。在淋巴瘤幸存者中的研究发现，TET2介导的CH与AIC风险增加相关。另一项研究也发现CH是比高累积剂量更强的AIC风险因素。一项针对接受造血细胞移植的淋巴瘤患者的大型研究证实，携带CHIP的患者五年HF累积发生率和非复发死亡率更高。实验研究直接证实了t-CH的致病作用：在造血细胞中特异性敲除Trp53或引入Ppm1d激活突变的小鼠，在多柔比星（阿霉素）或血管紧张素II刺激下，表现出更严重的心脏功能损伤、纤维化和炎症反应。其机制涉及中性粒细胞（Trp53缺陷）或巨噬细胞（Ppm1d突变）的炎症小体活化及炎症因子释放。这些发现表明，t-CH是AIC的一个新型危险因素。
未来方向与结论
炎症是HF的重要驱动因素，但其免疫机制具有异质性。CH已成为HF发生和进展的新风险因素，为了解衰老白细胞免疫异质性及其导致HF的免疫机制提供了新视角。临床关联性在不同HF类型和病因中均被观察到。实验研究证实了不同驱动基因突变通过特定炎症机制（如IL-1β/NLRP3、TGF-β1信号通路）因果性地促进HF。针对特定通路的抗炎治疗（如Canakinumab、秋水仙碱）在CH携带者中显示出应用前景。未来的研究需要进一步阐明不同突变的具体机制，并在更大队列中验证其临床意义及个性化治疗策略的有效性。CH有望成为连接炎症与HF的关键环节，推动抗炎疗法在心血管医学中的精准应用。
