细胞衰老、炎症老化与心血管疾病
1 引言
衰老是心血管疾病（CVD）最重要且不可改变的风险因素。因此，靶向心血管衰老已成为促进长期心血管健康的一种有前景的策略。细胞衰老是一种复杂的细胞状态，主要特征是不可逆的细胞周期停滞和凋亡逃逸。当Hayflick和Moorhead于1961年首次描述各种组织细胞中的复制性衰老现象时，他们观察到心脏成纤维细胞是最先发生衰老的细胞，这可能表明心脏细胞群体对衰老的易感性增加。衰老相关分泌表型（SASP）是衰老细胞的另一个标志，主要包括促炎、免疫调节和细胞外基质重塑成分，并促进炎症老化表型和心血管疾病。随着生物标志物、动物模型和系统生物学技术的出现，我们对细胞衰老、与衰老相关的慢性低度炎症（炎症老化）和心血管疾病之间相互作用的理解已经加深。
2 第一章——细胞衰老与心血管疾病
术语“细胞衰老”描述了一种以不可逆细胞周期停滞为特征的细胞状态。不仅是细胞内在的变化，诱导因素、易感性以及对微环境和生物体的后果也因细胞类型和组织而异。这些发现使人们认识到，衰老更代表一个连续谱而非绝对的分类状态。细胞衰老有助于器官衰老，其定义为功能的进行性下降，通常先于年龄相关疾病发生并预测死亡率。虽然线粒体功能障碍、纤维化、炎症和SASP相关通路等机制在器官间是共享的，但器官特异性衰老特征在程度、组成和动态上有所不同。小鼠和人类的转录组学和蛋白质组学研究表明存在这种异质性，血管系统成为小鼠和人类衰老的主要早期热点。心脏特异性的衰老生物标志物包括肌钙蛋白和NT-proBNP，然而这些可能反映了器官损伤，而其他与心脏衰老相关的蛋白质，如GDF15，则突出了跨器官和物种共享的分子衰老特征。
2.1 细胞衰老的诱因和功能后果
衰老诱因可分为两大类。第一，重复的细胞分裂导致复制性衰老，由端粒缩短介导；第二，直接应激源，如辐射、癌基因激活、线粒体功能障碍、活性氧或细胞因子刺激。细胞衰老的最初描述描述了细胞在经过长期传代后的复制性耗竭。避免发生凋亡是通过抗凋亡信号实现的，主要通过B细胞CLL/淋巴瘤（BCL-2）凋亡调节因子家族成员。几种衰老诱导剂随衰老而积累，并受生活方式、疾病及其治疗的影响。
此外，细胞衰老是胚胎发育中的一个完整机制。与主要代表应激反应的出生后衰老相反，发育过程中的衰老是一个程序化的过程，具有与增殖和凋亡相似的重要性。虽然显示出典型的衰老迹象，但胚胎衰老包含不同的分子机制和不同的SASP，主要包含生长因子，而不是在出生后衰老中观察到的典型促炎成分。
尽管主要作为衰老和疾病相关机制进行研究，但出生后细胞衰老具有重要的生理功能，最突出的作用是在肿瘤抑制中。然而，这似乎是一把双刃剑。一方面，癌基因激活可能诱导细胞衰老，受影响的细胞通过其SASP（尤其是TGF-β）以自分泌方式维持其衰老表型。另一方面，这种分泌组的维持以旁分泌方式诱导致瘤效应，并有助于炎症老化表型。此外，急性（肌）成纤维细胞衰老在伤口愈合和限制急性应激源引起的器官纤维化方面起着关键作用。而且，急性出生后衰老细胞的SASP也有助于组织再生和可塑性，以诱导干细胞样状态。总的来说，对急性刺激作出反应的衰老似乎在组织再生中起关键作用，而衰老细胞的慢性积累则诱导有害效应。
目前尚不清楚，急性诱导的衰老是否影响一个特定的细胞群体，该群体被清除并最终随后独立诱导慢性诱导和积累的衰老细胞，或者细胞是否可以从急性（有益）衰老状态转变为慢性（有害）衰老状态。先前的工作表明，在老年小鼠的血管衰老微环境中诱导了“不要吃我”信号，这可能会诱导逃避免疫监视并有助于衰老中衰老细胞的慢性积累。
2.2 细胞衰老的标志物
细胞衰老的常见特征，代表了大多数衰老细胞中可观察到的关键机制特征。这些包括细胞周期停滞、细胞器功能障碍诱导的衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）激活和SASP。
2.2.1 细胞周期停滞
细胞周期停滞要么通过DNA损伤反应触发，诱导p53和p21Waf1（p21），要么通过直接诱导p16INK4A（p16）。虽然p16主要通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6发挥作用，但p21是一种广泛的CDK抑制剂（CDKi）。这两种机制都导致视网膜母细胞瘤（Rb）的低磷酸化，降低了E2F转录因子的转录活性，这是细胞周期进展所必需的，并将细胞周期阻滞在G1/S和G2/M期。细胞周期停滞在衰老中广泛使用的标志物p16和p21可以相互补偿以诱导衰老，但显示出不同的动力学，对细胞周期停滞和凋亡诱导有不同的影响。在衰老的时间过程中，p21显示早期诱导，随后是p16表达。p21动力学在细胞命运决定和潜在的细胞周期重新进入中起着关键作用。由于p21和p53也可能诱导凋亡和静止，细胞衰老中细胞周期停滞的常用标志物是p16INK4a表达，可以直接通过基因报告基因定量，例如在INK-ATTAC或p16-3MR小鼠中，不过p21报告基因小鼠也可用。
2.2.2 衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）
在pH 6下SA-β-Gal活性增加被认为是检测衰老细胞的金标准。它是一种溶酶体水解酶，可切割β-d-半乳糖苷。虽然在大多数细胞中都有表达，但衰老细胞中较高的表达导致在次优pH 6下可检测到活性，这与非衰老细胞中典型的pH 4最适条件不同。其上调是溶酶体生物发生增加和酶溶酶体积累的一部分，SA-β-Gal上调可能由CDKi级联反应引起。然而，活性增加并非衰老细胞特有，因为许多肿瘤在pH 6下显示出相似的活性水平。此外，本身具有高溶酶体β-半乳糖苷酶活性的巨噬细胞，在pH 6下可能显示阳性活性，而未显示其他衰老迹象。
2.2.3 衰老相关分泌表型（SASP）
衰老细胞显著改变其分泌组。它包含促炎、促纤维化和生长诱导蛋白、核酸、脂质和细胞外囊泡，从而改变衰老微环境并产生系统性效应。SASP最早在2008年由三个独立小组描述，主要是一种促炎和基于蛋白质的分泌组，过去几年我们对SASP组成和效应的理解已大大改善。SASP在局部抗肿瘤效应以及衰老状态的自分泌和旁分泌诱导和维持中起关键作用。SASP中表征最清楚的部分是参与促炎信号的蛋白质，特别是趋化因子和细胞因子，以及细胞外基质重塑蛋白，即基质金属蛋白酶。SASP的促炎成分主要通过转录因子核因子κB（NF-κB）和CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPb）诱导，诱导衰老细胞中细胞因子如白细胞介素（IL）6和8的表达。这种效应据报道主要受IL-1α调节，这在癌基因诱导的衰老中尤其重要。虽然这些效应物维持衰老状态，从而有助于衰老细胞的肿瘤抑制，但它们也有助于系统性促炎效应，从而产生系统性致瘤效应。C-X-C motif配体（CXCL）是SASP的趋化因子成分，它们通过与其各自的受体结合介导免疫细胞浸润和活化，诱导癌细胞增殖并有助于衰老维持，其中CXCR2的作用尤为重要。
除了促炎成分外，各种生长因子也包含在SASP中。在这一组中，转化生长因子β（TGF-β）和生长分化因子15（GDF-15）起着关键作用。GDF-15是一个核心SASP成分，与衰老、衰弱和年龄相关疾病相关。它属于TGF-β细胞因子超家族，在胚胎发育、组织修复以及癌症进展和转移中发挥作用。此外，它与各种心血管疾病的不良结局相关，如冠状动脉疾病、心房颤动以及射血分数降低和保留的心力衰竭。TGF-β是一种典型的促纤维化生长因子，可诱导成纤维细胞增殖和活化，并且是心脏内皮间充质转化和活化所必需的。TGF-β在胚胎衰老以及肝脏和肿瘤微环境中的出生后衰老的SASP介导的衰老诱导中起核心作用。
此外，SASP随不同的衰老状态而变化，与早期状态相比，在深度衰老状态中观察到典型成分（如IL1A、CCL2和TNFRSF11B）的表达水平更高。更新的数据表明，晚期衰老诱导逆转录转座子LINE1，诱导I型干扰素反应，这是维持衰老所必需的，表明SASP组成存在时间依赖性程序。
有趣的是，高SASP表达可导致免疫抑制特征，包括调节性T细胞增加、具有免疫抑制特性的巨噬细胞和耗竭的T细胞，这取决于TGF-β。此外，衰老微环境表达高水平的免疫抑制信号，可能促进这种表型。这可能表明，慢性衰老中衰老细胞清除不足和积累是TGF-β和SASP介导效应的结果。
2.2.4 组合方法和衰老评分
主要生物标志物p16和SA-β-Gal允许在体外识别和彻底理解衰老的机制。考虑到体内衰老在背景和微环境依赖性功能、表型和旁分泌效应方面的相关性异质性，“组学”方法，特别是单细胞和单核测序，似乎是研究体内衰老的有前景的模式。然而，衰老细胞的鉴定受到CDKN1A/Cdkn1a（编码p21）和CDKN2A/Cdkn2a（编码p16）通常低表达的阻碍，因此容易产生丢失效应。因此，需要基因集、数据库和评分方法来表征发育、衰老和疾病中的细胞衰老。
SeneQuest、CellAge和SenMayo数据库是经过整理的衰老相关基因集，可能有助于此类方法。然而，由于这些数据集缺乏细胞类型特异性，它们在体内设置中似乎有限。迫切需要器官和细胞类型特异性表征细胞衰老，以促进在心血管系统中治疗性靶向细胞衰老的有害效应。
2.3 心血管疾病中的细胞衰老
心血管疾病与心肌和血管系统内的细胞衰老存在双向关系。与年龄相关的衰老细胞积累使个体易患心血管疾病和不良重塑，但心血管疾病与衰老增加相关，可能有助于衰老特征。
衰老细胞在衰老的心脏中积累，主要在血管微环境内，并与心肌衰老标志纤维化和舒张功能障碍相关。有趣的是，携带早老驱动突变或端粒酶缺陷的小鼠衰老模型通常死于心力衰竭，而Hutchinson-Gilford早老综合征患者会早期发生严重的动脉粥样硬化疾病，这是这些患者死亡的主要原因。然而，靶向p16以诱导衰老细胞清除（Senolysis）在小鼠中并不能挽救心脏中的衰老，指向这些模型中p16非依赖的病理机制。本节概述了衰老在最常见的年龄相关性心血管疾病：动脉粥样硬化和心力衰竭中的作用。
2.3.1 动脉粥样硬化中的细胞衰老
除了遗传易感性，如家族性高胆固醇血症或高脂蛋白血症（a），动脉粥样硬化是一种典型的年龄相关疾病。动脉粥样硬化涉及多种细胞类型的衰老，包括内皮细胞（EC）、血管平滑肌细胞（VSMC）、巨噬细胞和泡沫细胞。内皮细胞衰老有助于动脉粥样硬化的风险因素，特别是胰岛素抵抗和内皮功能障碍，这些可通过衰老细胞清除逆转。衰老的内皮细胞通过SASP成分（包括IL-1α、IL-6、IL-8和CCL2，以及与基质重塑和生长因子信号相关的蛋白质）作为衰老的前馈介质发挥作用，从而形成促炎和促动脉粥样硬化环境。成熟的人动脉粥样硬化斑块显示有高负荷的衰老内皮细胞，内皮细胞衰老模型在Apoe−/−背景中通过增强VCAM1启动子对NF-κB的可及性加速斑块进展和炎症反应性。重要的是，衰老的EC显示单核细胞粘附增加，结合内皮通透性增加，可能促进组织浸润骨髓来源的巨噬细胞。
衰老的泡沫状巨噬细胞，如p16诱导所示，在Ldlr−/−小鼠动脉粥样硬化发生过程中早期在动脉粥样硬化斑块中富集，遗传性衰老清除可减轻斑块进展。衰老细胞通过表达基质金属蛋白酶，是促炎斑块微环境和斑块重塑的主要贡献者。作为血管微环境的一部分，VSMC经历年龄相关衰老。衰老的VSMC发挥典型的促炎SASP谱，包括IL1α、IL6、IL8和CCL2。
2.3.2 心力衰竭中的细胞衰老
最常见的心力衰竭形式，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），以及缺血性心肌病（射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）最常见病因），都强烈地与年龄相关。关于人类心力衰竭中衰老的早期工作显示，推测的（c-kit阳性）心脏干细胞中衰老增加。然而，随着反对成年人类心脏中存在相关干细胞群的证据增加，衰竭心脏中衰老c-kit阳性细胞丰度增加可能代表EC。这与易衰老小鼠在高脂饮食上发生内皮衰老和射血分数保留的心力衰竭的发现一致。
在人类特发性扩张型心肌病中，衰老在空间上与血管周围纤维化重叠。类似地，在纤维化心脏病的小鼠模型中，纤维化（慢性心肌疾病的一个关键特征）也与细胞衰老相关，表明成纤维细胞衰老可能有助于心力衰竭的进展。然而，成纤维细胞衰老在心肌纤维化中的作用存在争议。一方面，细胞衰老在血管紧张素II高血压模型和通过经主动脉缩窄（TAC）的左心室压力超负荷中与肌成纤维细胞驱动的血管周围纤维化相关。然而，这一观察结果对成纤维细胞衰老的后果并无信息性，而这些后果是有争议的。在TAC处理的小鼠中使用p53和p16缺失遗传清除衰老导致血管周围纤维化增加。然而，在WT小鼠中血管紧张素II治疗开始后4周用衰老细胞清除药物navitoclax治疗可减少纤维化并改善舒张功能障碍。这些模型之间的相关差异可能在于衰老细胞清除的时间。虽然p53和p16的全局缺失从LV压力超负荷开始就阻止了细胞衰老的发展，但在血管紧张素II治疗诱导后4周用navitoclax治疗在纤维化后期清除了衰老。这可能表明急性肌成纤维细胞衰老具有抗纤维化作用，而慢性成纤维细胞衰老可能是促纤维化的，这与伤口愈合研究的发现一致。
增加的成纤维细胞来源的TGF-β在LV压力超负荷中诱导心肌细胞衰老和功能障碍。急性心肌梗死诱导的心肌细胞衰老与再生和血管生成受损相关，这与衰老心肌细胞的非典型SASP一致，后者主要以生长因子为特征，诱导其他心肌细胞群中的旁分泌衰老。
由于其是年龄相关性心血管疾病的一个明确特征，靶向细胞衰老代表了一个有前景的治疗靶点。
2.4 靶向衰老的治疗方法
2.4.1 衰老细胞清除疗法的实验方法
衰老细胞的存活和积累依赖于逃避凋亡的通路。这些通路被所谓的衰老细胞清除剂（Senolytics）靶向。通过抑制抗凋亡通路，衰老细胞清除剂诱导衰老细胞凋亡，从而诱导衰老清除。表征最清楚的凋亡逃避机制是通过抗凋亡BCL-2家族成员信号传导。这个复杂的调节网络包含促凋亡和抗凋亡介质，通过线粒体外膜通透化调节内在凋亡。衰老细胞中激活并发挥抗凋亡作用的上游调节因子包括ephrins、Src激酶、PI3KCD、纤溶酶原激活物抑制剂（即PAI-1/Serpine1）。
此外，衰老细胞可以逃避外在凋亡，即通过PAI，它抑制死亡受体和caspase 3。重要的是，诱导的通路之间存在相关性异质性，并非所有衰老细胞诱导相似机制，这也导致对不同衰老细胞清除剂的异质性反应。
目前可用的衰老细胞清除剂是重新利用的化合物，没有专门开发或批准作为衰老细胞清除剂使用的药物。表征最清楚的衰老细胞清除剂是酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼，临床上用于治疗慢性髓系和急性淋巴细胞白血病。其衰老细胞清除效果源于它对Src家族激酶和ephrin诱导的抗凋亡效应的抑制。虽然作为单一药物显示出良好的衰老细胞清除能力，但它不诱导衰老内皮细胞凋亡。因此，它通常与植物类黄酮槲皮素组合（达沙替尼+槲皮素；D+Q），特别是包括额外靶向衰老的内皮细胞。除了槲皮素，其他天然产物和植物化学物也显示出作为衰老细胞清除剂和干扰SASP的能力，如非瑟酮、姜黄素和原花青素C1。非瑟酮抑制PI3K/Akt/mTOR通路，并对衰老的内皮细胞显示出一些特异性。化合物navitoclax对多种细胞类型有效，是抗凋亡Bcl-2家族成员Bcl-2、Bcl-xL和Bcl-w的直接抑制剂。
衰老细胞清除剂已证明，选择性清除心脏衰老细胞可以减轻心脏衰老和相关疾病的有害后果。我们和其他人已经表明，在老年小鼠中使用navitoclax进行衰老细胞清除治疗可挽救衰老诱导的心脏不良重塑，使用D+Q或非瑟酮也显示类似效果。Navitoclax治疗改善左心室重塑和心肌梗死后的存活率。D+Q在心肌梗死后降低心房颤动诱导性和随衰老降低心律失常发生率方面显示出有希望的结果。
在小鼠血管紧张素II输注模型中，用navitoclax治疗通过清除衰老的成纤维细胞减轻促纤维化反应。有趣的是，已发现D+Q可预防线粒体DNA诱导的炎症并延长心脏同种异体移植物的存活期。
衰老细胞清除在晚期动脉粥样硬化中的效果存在争议。一项实验研究报道，在ApoE−/−小鼠中，navitoclax治疗可减少病变大小，而另一项研究证明病变大小增加并诱导死亡率。后一项试验使用了非常高的navitoclax剂量，可能诱导了毒性。在Ldlr−/−小鼠中，相同剂量给予显著更短的时间减少了动脉粥样硬化进展。所有三项研究都证明平滑肌细胞和巨噬细胞/泡沫细胞是动脉粥样硬化中主要的衰老群体。
嵌合抗原受体（CAR）-T细胞的开创性发展扩展了在心血管医学中细胞特异性靶向的机会。除了临床前研究显示，工程化的针对活化成纤维细胞的CAR-T细胞或CAR-巨噬细胞可以改善损伤模型中的心脏功能，类似的策略可能被设想用于选择性消除衰老细胞。事实上，自然杀伤细胞2D（NKG2D-）CAR T细胞已被证明能在老年小鼠和非人灵长类动物中消除衰老细胞，而其他研究证明了衰老细胞清除CAR-T细胞对抗年龄相关代谢功能障碍的预防性和持久功效。因此，设计靶向方法消除心血管系统内的衰老细胞可以为创新和高度特异性的治疗策略提供基础。鉴于这些疗法的复杂性和高治疗成本，临床使用的先决条件将是识别合适的患者，这些患者具有高风险不良结局并且很可能从靶向衰老细胞清除中受益。
表1概述了目前关于衰老细胞清除剂在心血管疾病中实验应用的现有工作。
2.4.2 人类研究
尽管临床前研究表明衰老细胞清除剂可以改善老年动物的心脏功能，但人类的证据仍然有限，尚无疗法被证明可以明确减缓或逆转年龄相关的心脏功能下降。然而，一些早期临床试验正在研究非瑟酮在老年人中对血管衰老和动脉疾病的作用（表2）。例如，一项试验（NCT06399809）正在评估非瑟酮是否能减少外周动脉疾病患者的衰老细胞负荷并改善功能结局。其他试验正在评估间歇性非瑟酮治疗以增强血管内皮功能和减少主动脉僵硬，以及其在健康和有多种慢性病的老年人中的安全性、药代动力学和耐受性。关于衰老细胞清除剂效果的大多数证据来自年龄相关神经退行性疾病的研究。虽然大多数研究正在进行中，但研究D+Q的I期临床试验在风险或轻度阿尔茨海默病患者中显示了可行性以及在替代标志物改善方面的趋势。
虽然这些衰老细胞清除干预显示出令人鼓舞的神经和心脏保护作用，但它们并非没有潜在副作用，包括血细胞减少、胃肠道症状和脱靶毒性。最近，已经开发了半乳糖修饰的衰老细胞清除前药，它利用衰老细胞中的SA-β-Gal活性从而增加特异性。例子包括JHB75B（一种duocarmycin衍生物，属于一组高细胞毒性抗生素）和Nav-Gal（一种navitoclax前药，其引起血细胞减少的风险降低）。总体而言，目前可用的数据呼吁进行具有临床相关终点的随机对照试验，以研究衰老细胞清除在高风险老年人群和心血管疾病患者中的有益效果。
2.4.3 衰老表型调节药物
衰老表型调节药物（Senomorphics）是一类药理学药物，它们靶向衰老细胞的有害效应而不诱导凋亡，从而与衰老细胞清除剂区分开来。这些化合物主要通过调节SASP发挥作用。它们靶向参与SASP调节的信号通路，包括mTOR、AMPK、NF-κB、p38 MAPK和JAK/STAT（图2）。雷帕霉素和二甲双胍是研究最广泛的衰老表型调节药物之一。雷帕霉素抑制mTOR信号，从而减少氧化应激并增强自噬。在临床前研究中，它已被显示能延迟小鼠心脏收缩和舒张功能与年龄相关的下降，在狗中也显示改善心脏性能。在早老症小鼠模型中也报道了心脏性能的改善。此外，用雷帕霉素治疗进一步减轻了老年小鼠的氧化应激和血管功能障碍。
除了在糖尿病管理中的广泛使用外，二甲双胍现在正被探索其延缓生物衰老的能力。正在进行的TAME试验调查它是否能减少年龄相关疾病的负担。临床试验提示除了血糖控制之外的有益作用，因为患有糖耐量受损的老年个体在用二甲双胍治疗时显示出肌肉和脂肪组织功能的改善。实验模型中的机制工作将这些效应与血管细胞中自噬增强、AMPK激活以及心脏中mTOR信号和内质网应激等应激反应的抑制联系起来。值得注意的是，在灵长类动物中长期给药通过减轻炎症、衰老和表观遗传改变，减缓了多种器官（如心血管系统、大脑和皮肤）的衰老。虽然这些数据有希望，但仍需要临床确认来确定二甲双胍作为一种真正改变人类衰老的疗法。
鲁索替尼是另一种研究清楚的衰老表型调节药物，是一种JAK1/2抑制剂。通过阻断JAK/STAT信号，它减少促炎SASP因子的分泌并减轻系统性炎症，从而在衰老的临床前模型中改善组织功能。其他化合物，包括p38 MAPK抑制剂（例如SB203580）、糖皮质激素如地塞米松和sirtuin激活剂如白藜芦醇，也已被显示能减弱SASP产生并恢复细胞功能。
总之，目前可用的数据表明，细胞衰老是心血管衰老和疾病的一个标志，可以被治疗性靶向。由于所涉及的细胞类型和机制在疾病之间有所不同，未来的工作必须确定合适的化合物来靶向不同的有害群体和效应，以指导心血管衰老和疾病中新的精准医学方法。
3 第二章——炎症老化
炎症老化指的是衰老过程中炎症过程的关键相互作用。它的特点是在没有病原体或外部触发因素的情况下，炎症反应长期、慢性、低度激活。矛盾的是，与年龄相关的低度免疫激活伴随着对抗原刺激或病毒防御的有效和特异性反应减少，称为免疫衰老。炎症老化在物种间被观察到，包括类人猿，但可能受生活方式因素影响。免疫系统这种与年龄相关的失调有助于器官的功能衰退，并增加对衰老疾病的易感性和进展。各种器官，包括心脏、血管系统、大脑、脂肪组织、肺、肝和肾，在正常衰老过程中转向促炎状态，对非传染性疾病构成更高风险。然而，重要的是要注意，炎症老化不一定完全是病理性的；它可能代表适应性反应和有害过度反应之间的微妙平衡，可能反映了身体在不利生理情况下尽力而为的尝试。
3.1 炎症老化的诱导因素和免疫失调
炎症老化是由多种因素驱动的，这些因素导致免疫系统的进行性恶化（图3）。主要贡献者包括细胞碎片和受损细胞的积累，这些细胞没有被有效清除。这对于衰老细胞尤其相关，它们在组织中积累并持续释放促炎SASP。此外，受损的细胞器功能，如线粒体功能障碍或自噬减少，促进了活化、功能失调细胞的持续存在以及损伤相关分子模式（DAMPs）的释放。系统性变化，包括肠道微生物群组成的改变和肠道通透性增加，可以进一步增强先天免疫系统的年龄相关激活。衰老过程中免疫系统的改变发生在不同的细胞群体中。衰老诱导髓系偏斜，其特征是单核细胞和中性粒细胞数量增加，而淋巴细胞群体减少。
老年个体的髓系细胞显示过度的细胞因子产生，但矛盾的是功能能力减弱。具体来说，单核细胞和巨噬细胞失去了清除衰老细胞和组织碎片的吞噬能力，导致未解决的慢性炎症。从机制上讲，受损的自噬在巨噬细胞获得主要衰老特征中起关键作用，并且端粒缩短的发现可能表明单核细胞中的衰老。此外，单核细胞组成随衰老而变化，偏向中间和非经典单核细胞，它们在TLR4刺激下发挥增加的促炎反应。
免疫系统年龄相关变化的分子调节因子包括NLRP3炎症小体，IL-1β和IL-8在SASP中的突出作用也表明其在衰老诱导的炎症老化中的核心作用。NLRP3有助于衰老的脂肪B细胞在脂肪组织淋巴簇中积累，有助于代谢功能障碍、胰岛素抵抗和衰老中的心血管疾病。一系列年龄相关疾病，从认知衰退和阿尔茨海默病到肥厚性心脏病，都通过NLRP3抑制得到缓解。
在缺陷碎片清除和异常及衰老细胞积累的背景下，衰老似乎存在免疫监视的变化。据报道，衰老细胞逃避NK细胞介导的清除。虽然主要的淋巴谱系随年龄增长而衰退，但NK亚型的年龄相关变化仍有争议。NK细胞依赖细胞因子产生和细胞毒性活性来履行其在免疫监视中的作用。有趣的是，NK细胞不会失去产生细胞因子的能力，而是随着循环IL-2血浆浓度随年龄增长而减少而失去刺激。NK细胞的细胞毒性能力随年龄增长而下降，这与癌症风险增加相关。
此外，适应性免疫细胞类型，如T细胞、B细胞和树突状细胞，随年龄发生改变和功能受损。特别是，衰老与T细胞亚群的深刻变化相关，CD4低而CD8高。在CD4+T细胞群体内，老年人中初始细胞的频率降低，而与成人相比，效应记忆和终末分化的CD4+T细胞增加。在CD8+T细胞区室中，一项跨越九十年代的大规模转录组学研究揭示了群体组成和基因表达的动态变化。T细胞显示参与T细胞受体增殖、信号传导、细胞因子/趋化因子网络、细胞毒性和代谢调节的基因表达改变。特别是，老年个体的效应记忆T细胞经常表现出耗竭和衰老特征。它们失去了迁移到淋巴器官（如淋巴结和脾脏）的能力，反而获得了浸润非免疫组织的能力。T细胞衰老和耗竭似乎与衰老同时发生
