代谢重编程驱动前列腺癌进展和治疗耐药性

前列腺癌是世界范围内男性最常见的恶性肿瘤之一。在雄激素剥夺治疗（ADT）后，该疾病常发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。尽管出现了下一代抗雄激素药物，但CRPC的治疗仍然存在重大瓶颈。在过去的几年里，代谢重编程已经成为癌症研究的一个重要研究领域。本文系统总结了前列腺癌不同阶段的代谢特征，并提出了新的靶向治疗策略。

为了阐明代谢重编程在前列腺癌中的作用过程，安徽医科大学第一附属医院徐令凡教授、丁鹤康硕士及其课程组对代谢重编程在前列腺癌进展中的作用及其治疗策略进行了系统综述。相关研究结果于2025年5月26日在网上发表，并于2025年12月5日在《中华医学杂志》正式刊登。

在前列腺癌的早期阶段，肿瘤细胞表现出糖酵解依赖性的显著增加（图1）。研究表明，乳酸脱氢酶（LDH）的表达及其两种同工酶（LDHA和LDHB）的比例在前列腺癌中发生显著改变。LDHA优先将丙酮酸转化为乳酸，而LDHB将乳酸氧化回丙酮酸。在前列腺癌中，LDHA表达上调导致乳酸积累，进而使肿瘤微环境酸化，损害免疫细胞功能，促进肿瘤免疫逃逸。在CRPC阶段，葡萄糖代谢活性进一步增强，葡萄糖转运蛋白1 （GLUT1）和LDHA等关键酶上调，加强糖酵解，确保肿瘤细胞获得足够的能量支持其快速增殖。

谷氨酰胺是人体中含量最丰富的氨基酸，是肿瘤细胞的重要能量来源。徐教授解释说：“在ADT后，前列腺癌细胞将其能量来源从葡萄糖转换为谷氨酰胺，谷氨酰胺代谢在CRPC中变得尤为重要。”谷氨酰胺由谷氨酰胺酶1 （GLS1）催化生成谷氨酸，谷氨酸随后进入三羧酸（TCA）循环，为肿瘤细胞提供能量和碳骨架。此外，谷氨酰胺的氮原子参与生物分子的合成，如核苷酸、非必需氨基酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）。研究发现，在CRPC中，GLS1的亚型从活性较低的肾型谷氨酰胺酶A （KGA）转变为活性较高的谷氨酰胺酶C (GAC)，使肿瘤细胞更有效地利用谷氨酰胺，从而逃避ADT的抑制作用。此外，谷氨酰胺氮代谢在CRPC中起着至关重要的作用：研究表明，谷氨酰胺氮不仅参与核苷酸合成，还与谷氨酰胺碳代谢形成反馈机制，抑制一条通路激活另一条通路，导致肿瘤细胞对谷氨酰胺的依赖性增加。因此，联合抑制GLS1和谷氨酰胺氮代谢的关键酶（如氨甲酰磷酸合成酶2、天冬氨酸转氨基甲酰基酶和二氢羟化酶[CAD]）可能是一种更有效的治疗策略。

脂质代谢在前列腺癌的发生和发展中也起着关键作用。肿瘤细胞增强脂质合成、储存和氧化，以满足快速增殖的能量和生物合成需求。特别是在CRPC中，脂质代谢的上调主要由雄激素受体（AR）信号通路调节。AR不仅调节脂肪酸合成和氧化相关酶的表达，还影响胆固醇和磷脂代谢。研究表明，脂肪酸合成酶（FASN）在前列腺癌组织中表达上调，与肿瘤Gleason评分及临床分期密切相关。FASN抑制剂在CRPC模型中显示出显著的抗肿瘤疗效，特别是对传统激素治疗耐药的肿瘤。

“代谢重编程是前列腺癌进展和耐药的关键，针对葡萄糖、谷氨酰胺和脂质代谢的新型治疗策略在crpc中显示出显著的抗肿瘤效果，为突破当前治疗瓶颈提供了全新的可能”，徐教授对前列腺癌代谢调控研究的核心发现总结道。