在淋巴瘤精准诊疗时代，CCND1基因重排长期被视为套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma, MCL）的分子标签。然而近年来临床发现，这种重排现象竟会"伪装"出现在其他B细胞淋巴瘤类型中，犹如分子世界的"模仿犯"。更棘手的是，部分经典MCL标志物（如CD5、SOX11）的表达缺失，使得准确鉴别诊断变得异常困难——当地医院与顶尖医疗中心的诊断差异率可达60%，直接影响到靶向药物（如ibrutinib）的合理使用。雪上加霜的是，这类罕见却极具侵袭性的淋巴瘤始终缺乏可靠的研究模型，导致其生物学特性与治疗策略探索陷入瓶颈。
为破解这一难题，发表于《Leukemia》的研究团队成功构建了全球首个CCND1重排非MCL淋巴瘤细胞系"HaJo"及其对应的小鼠全身性PDX（Patient-Derived Xenograft）模型。该模型源自一位74岁男性患者，其病程极具代表性：初诊为脾边缘区淋巴瘤（Splenic Marginal Zone Lymphoma, SMZL），经苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR方案）治疗后短期缓解，但在使用伊布替尼（ibrutinib）时出现耐药，最终诊断被修订为MCL。研究人员通过多组学分析发现，该病例实为SMZL转化而成的大型B细胞淋巴瘤，其CCND1重排机制与典型MCL截然不同——光学基因组图谱（Optical Genome Mapping）显示为涉及IGH下游区域的非常规重组，而非经典的V(D)J异常重组。
关键技术方法
研究利用患者复发期外周血单个核细胞，通过体外培养建立HaJo细胞系，并静脉注射至NSG小鼠构建全身性PDX模型。采用全外显子测序、全转录组测序、B细胞受体测序解析分子特征，通过靶向测序panel检测免疫球蛋白重组，结合光学基因组映射技术精准定位CCND1重排断点，利用免疫组化/流式细胞术验证表型保守性。
分子特征揭示诊断本质
基因组图谱显示，肿瘤演化呈现线性模式：TP53突变作为创始事件，继发CDKN2A缺失和MS4A1双等位基因失活（导致CD20表达完全缺失）。尤其值得注意的是，复发样本中出现3号染色体三体、8p/18p缺失等SMZL转化典型特征。转录组分析进一步证实，HaJo细胞表达边缘区/记忆B细胞相关基因（如FCRL1/5、CD24），且NF-κB信号通路相关基因（CARD11、BIRC3等）显著富集，与典型MCL转录谱明显分离。
模型验证与治疗探索
药物敏感性实验显示，HaJo对常规化疗药物（阿糖胞苷、多柔比星）呈中等敏感，但对伊布替尼耐药——完美复现患者临床反应。更重要的是，模型中发现BCL2蛋白高表达，且细胞对BCL2抑制剂venetoclax高度敏感，为临床治疗提供新方向。
全身性PDX模型再现疾病特征
PDX模型成功模拟系统性淋巴瘤浸润特征：F0代小鼠中位生存期138天，传代后缩短至<50天。肿瘤细胞在脾脏、骨髓、肝脏及外周血中广泛浸润，并完整保留Cyclin D1过表达、CD5/SOX11阴性等关键表型。B细胞受体测序证实，PDX各代次均维持与患者样本高度一致的克隆结构。
研究结论与展望
该研究首次构建了CCND1重排非MCL淋巴瘤的标准化研究平台，通过多组学整合分析揭示其本质为SMZL转化亚型。模型精准再现了临床耐药（伊布替尼耐药、CD20丢失）和潜在治疗靶点（BCL2抑制敏感性），为克服靶向治疗耐药提供新思路。值得注意的是，CCND1重排断点位于IGHJ-IGHD间区的新发现，提示该类淋巴瘤可能通过类别转换重组（Class-Switch Recombination, CSR）机制而非经典V(D)J重组形成，这为开发区分MCL与非MCL的分子诊断标志物奠定基础。未来利用该模型开展功能学研究，将有望阐明CCND1重排在淋巴瘤转化中的具体驱动机制，最终推动个体化治疗策略的制定。
