癌症细胞通过构建一个高度动态且相互关联的网络，协调代谢、表观遗传和免疫机制，驱动其适应性可塑性和持续演进。这篇综述聚焦于“代谢-表观遗传-免疫轴”这一核心概念，深入探讨了该轴心在肿瘤发生、转移及治疗抵抗中的关键作用。
代谢物介导的表观遗传修饰
细胞代谢过程中产生的代谢物，如乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）、α-酮戊二酸（α-KG）等，作为关键辅因子，广泛参与调控DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等表观遗传过程，从而影响基因表达。近年来，新型组蛋白修饰，如琥珀酰化、乳酸化、巴豆酰化等，因其在基因调控和疾病进程中的作用而备受关注。这些修饰通常由相应的代谢物（如琥珀酰辅酶A、乳酸辅酶A、巴豆酰辅酶A）作为底物驱动。例如，组蛋白乳酸化（H3K18la）被证实可促进PD-L1表达，并支持非小细胞肺癌等的免疫逃逸。代谢物不仅作为修饰底物，还能通过G蛋白偶联受体（GPCRs）等代谢物感应机制触发信号级联反应，影响免疫细胞功能。
代谢酶介导的表观遗传重编程
许多代谢酶在特定条件下（如代谢应激）可转运至细胞核，与表观遗传调控因子（“书写器”、“擦除器”）协作，直接调控基因表达。例如，乳酸脱氢酶A（LDHA）催化产生的乳酸可作为组蛋白乳酸化的碳源；乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）与组蛋白乙酰转移酶KAT2A偶联，充当乳酸基转移酶，催化组蛋白乳酸化。此外，像p300/CBP、SIRT去乙酰化酶等表观遗传酶本身的活性也受到NAD+、乙酰辅酶A等代谢水平的调节。这种代谢酶的非经典功能直接将细胞的代谢状态与染色质动力学联系起来。
代谢检查点与免疫调控
肿瘤微环境（TME）中的代谢改变深刻影响免疫细胞功能。肿瘤细胞通过竞争性摄取葡萄糖、谷氨酰胺等营养，以及大量分泌乳酸等代谢物，导致TME代谢压力增大，从而抑制细胞毒性T细胞（CD8+T细胞）和自然杀伤（NK）细胞的功能，并促进调节性T细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞的增殖与活化。关键代谢检查点，如mTOR、AMPK、HIF-1α，在感受营养、能量和氧分压变化的同时，整合信号调控T细胞分化、巨噬细胞极化等免疫应答过程。例如，乳酸可通过GPR81受体信号上调巨噬细胞PD-L1表达；肿瘤细胞中NAMPT介导的NAD+生物合成可维持PD-L1诱导性表达。
表观遗传调控与免疫应答
表观遗传机制在癌症免疫学和免疫治疗中扮演关键角色。DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTis）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis）等表观遗传药物可逆转肿瘤免疫抑制微环境，例如，通过去抑制内源性逆转录病毒元件，诱发“病毒模拟”反应，激活I型干扰素通路，增强免疫原性；或通过上调肿瘤细胞MHC-I类分子和肿瘤抗原表达，改善抗原呈递。表观遗传调控也决定了T细胞的分化命运和功能状态，例如，组蛋白修饰酶EZH2、LSD1的活性影响T细胞耗竭和记忆形成。
代谢-表观遗传-免疫轴的整合信号网络
该轴心的相互作用体现在肿瘤进展的各个阶段。在肿瘤发生初期，癌基因驱动的代谢改变（如Warburg效应）可通过产生癌代谢物（如2-羟基戊二酸，2-HG）引起表观遗传紊乱，并募集、驯化免疫抑制细胞。在转移前微环境形成过程中，肿瘤来源的外泌体可将其代谢酶和非编码RNA递送至远端器官，重编程定居细胞（如成纤维细胞、髓系细胞）的代谢和表观遗传状态，为肿瘤细胞 colonization 创造有利条件。在免疫治疗过程中，肿瘤细胞可利用其代谢可塑性（如增强脂肪酸氧化、谷氨酰胺代谢）和表观遗传适应性（如改变组蛋白修饰模式）来抵抗免疫细胞杀伤，从而产生治疗抵抗。
靶向代谢-表观遗传-免疫轴的 therapeutic 策略
针对该轴心的治疗策略显示出巨大潜力。这包括：联合使用免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）与代谢调节剂（如靶向LDHA、IDO1的抑制剂）或表观遗传药物（如DNMTis、HDACis、EZH2抑制剂）；通过膳食干预（如生酮饮食、热量限制）调节全身代谢状态以改善TME；以及利用工程化菌群或其代谢产物（如丁酸盐、吲哚-3-乳酸）调控局部免疫微环境。此外，过继性细胞治疗（如CAR-T）也可通过代谢重编程（如增强氧化磷酸化）或表观遗传修饰（如调控T细胞干性相关基因）来提升其持久性和抗肿瘤效能。
挑战与展望
尽管靶向代谢-表观遗传-免疫轴前景广阔，但仍面临诸多挑战，包括肿瘤异质性、代偿性耐药机制、药物选择性差以及临床前模型与人体差异等。未来研究需要借助单细胞多组学、空间转录组、人工智能等新技术，深入解析该轴心在不同肿瘤类型、阶段和微环境中的动态调控网络，从而指导精准的联合治疗策略开发，最终克服肿瘤的进化韧性。
总之，代谢-表观遗传-免疫轴提供了一个超越传统分隔研究范式的整合性概念框架，揭示了癌症进展的核心调控机制。通过绘制这些动态互作网络，有望识别出关键的节点进行协同靶向，为下一代精准肿瘤学策略奠定基础。
