在2型糖尿病的发病机制中，胰腺β细胞功能衰竭是核心环节。近年来研究发现，β细胞身份丢失（identity loss）——即β细胞失去其特有表型，转分化为其他内分泌细胞类型——是导致β细胞功能衰竭的重要机制。然而，这一过程的具体分子机制尚不明确。值得注意的是，β细胞是体内锌含量最高的细胞类型之一，锌离子在胰岛素合成、储存和分泌中发挥关键作用。但锌代谢失衡是否参与β细胞身份丢失，成为糖尿病研究领域亟待解答的科学问题。
针对这一问题，研究人员在《Cell Research》上发表的最新研究，揭示了锌积累通过诱导整合应激反应（integrated stress response, ISR）触发β细胞身份丢失的新机制。研究团队利用人多能干细胞来源的胰岛（SC-islets）作为人类疾病模型，结合基因编辑、谱系追踪等多种先进技术，系统阐明了锌-ATF4-ARX信号轴在β细胞转分化过程中的核心作用。
研究采用的主要技术方法包括：人多能干细胞定向分化为功能成熟的SC-islets技术；CRISPR/Cas9介导的ZnT8基因敲除；免疫缺陷鼠糖尿病模型构建及胰岛移植；单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析细胞身份转变轨迹；染色质免疫共沉淀（ChIP）验证转录因子结合；以及小分子化合物Anisomycin的干预研究。人类胰岛样本来源于器官捐献者。
β细胞身份丢失与锌积累密切相关
研究人员首先分析了人类胰岛单细胞测序数据，发现2型糖尿病患者胰岛中β细胞比例显著降低，而α细胞比例增加。伪时间轨迹分析显示，β细胞沿着INShighGCGlow向INSlowGCGhigh的路径发展，表明β细胞正在发生向α细胞的转分化。更重要的是，在糖尿病患者的β细胞中，锌转运蛋白ZnT8表达显著上调，伴随细胞内锌离子水平升高。
锌积累诱导β细胞身份丢失
为验证锌积累的直接作用，研究人员在SC-islets中过表达ZnT8，发现β细胞数量减少，α细胞和双激素INS+GCG+细胞比例增加。相反，ZnT8基因敲除可保护SC-islets在高糖环境下免于身份丢失。在糖尿病小鼠模型中，锌补充加剧了β细胞向α细胞的转分化，而锌螯合剂则能缓解这一过程。
锌-ATF4-ARX轴介导β细胞转分化
机制研究表明，锌积累激活了整合应激反应（ISR），表现为eIF2α磷酸化水平升高和转录因子ATF4表达上调。ATF4直接结合到α细胞关键转录因子ARX的启动子区域，激活其表达。在SC-islets中过表达ATF4足以诱导β细胞表达ARX和GCG，发生转分化。而ISR抑制剂trans-ISRIB能有效阻断锌积累诱导的β细胞身份丢失。
Anisomycin保护β细胞身份
研究人员通过化合物筛选发现，低浓度（25nM）的Anisomycin能特异性抑制ZnT8表达，降低细胞内锌水平，而不影响整体蛋白质合成。在糖尿病小鼠模型中，Anisomycin治疗显著改善了移植SC-islets的血糖控制能力，减少了β细胞转分化。
研究结论表明，锌积累是糖尿病中β细胞身份丢失的关键诱因。锌通过激活ISR-ATF4-ARX信号轴，驱动β细胞向α细胞转分化。这一发现不仅深化了对糖尿病β细胞衰竭机制的理解，更为重要的是，提出了通过调控锌代谢保护β细胞身份的新治疗策略。ZnT8抑制剂Anisomycin在动物模型中的良好效果，为开发针对β细胞身份丢失的糖尿病治疗药物提供了有前景的先导化合物。该研究为糖尿病细胞治疗提供了新的靶点和思路，具有重要的理论意义和临床转化价值。
