编辑推荐：
本综述揭示了核纤层蛋白A/C作为半胱氨酸分解代谢流的关键调控因子，通过影响组蛋白乙酰化（H3K9ac/H3K27ac）和甲基化（H3K9me3）平衡，在干细胞多能性状态转换、细胞命运决定及早衰综合征（如HGPS）中发挥核心作用。研究发现，Lamin A/C缺失或突变（如p.G609G）会分别上调或下调胱硫醚γ-裂解酶（CTH）和胱硫醚β-合酶（CBS）表达，改变细胞内半胱氨酸代谢流向乙酰辅酶A（acetyl-CoA）或S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的转化，进而通过调控SP1转录因子活性及PRC2复合物介导的染色质重塑，影响胚胎发育、心脏分化及基因组稳定性。靶向干预CTH/CBS或限制甲硫氨酸摄入可逆转上述表型，为治疗核纤层蛋白病提供了新靶点。
核纤层蛋白A/C通过调控半胱氨酸代谢流决定细胞命运
Lamin A/C抑制naive多能干细胞中半胱氨酸的生物合成与分解代谢
研究首次发现，核纤层蛋白A/C（Lamin A/C）在naive多能干细胞中通过抑制胱硫醚γ-裂解酶（CTH）和胱硫醚β-合酶（CBS）的表达，负调控半胱氨酸代谢流。在Lmna-/-小鼠胚胎干细胞（mES细胞）中，CTH和CBS的表达显著上调，导致细胞内半胱氨酸、丙酮酸和乙酰辅酶A（acetyl-CoA）水平升高。机制上，Lamin A/C通过招募PRC2复合物在Cth和Cbs启动子区域沉积H3K27me3抑制性标记，限制转录因子SP1的结合；而Lmna缺失后，SP1结合增加，驱动CTH/CBS转录。相反，在模拟早衰综合征的Lmnap.G609G突变mES细胞中，CTH和CBS表达被抑制，半胱氨酸代谢流向SAM合成增强，导致H3K9me3水平升高。
半胱氨酸作为组蛋白H3K9和H3K27乙酰化的主要碳源
同位素示踪实验（13C3-L-半胱氨酸）证实，在Lmna-/-mES细胞中，半胱氨酸衍生的碳原子优先掺入组蛋白H3K9和H3K27的乙酰化位点（H3K9ac/H3K27ac），而在野生型细胞中仅少量标记。这种代谢重塑直接导致染色质开放性增加，特别是位于非核纤层相关域（non-LADs）的基因启动子区域乙酰化水平升高。抑制CTH或CBS可逆转Lmna缺失引起的H3K9ac/H3K27ac异常升高，而过表达CTH/CBS则模拟该表型。
从naive到primed多能性状态的转变伴随Lamin A/C下调及CTH/CBS激活
在胚胎发育过程中，植入前（E3.5）到植入后（E5.5）胚胎的过渡阶段，Lamin A/C表达显著降低，而CTH和CBS表达急剧上升。体外实验显示，naive mES细胞向primed状态转化时，Lamin A/C水平下降，CTH/CBS上调，驱动组蛋白乙酰化增加，促进多能性状态转换。在人类胚胎干细胞（hES细胞）中也观察到类似现象。功能上，敲低Cth或Cbs可挽救Lmna-/-细胞中primed多能性标志物（如Nanoghigh）的异常表达，恢复naive细胞克隆形态。
CTH/CBS异常表达导致细胞命运决定异常
Lmna缺失促进心肌细胞过早分化和心律失常，而敲低Cth或Cbs后可显著减少双核心肌细胞比例，改善收缩节律性。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析进一步证实，Cth敲低可逆转Lmna-/-细胞中平滑肌细胞、心肌细胞和神经元前体细胞的比例失衡。在Lmnap.G609G mES细胞中，CTH/CBS表达下降导致H3K9me3累积、DNA损伤修复能力减弱及细胞衰老（SA-β-gal活性升高）。重新引入生理水平的CBS可降低线粒体活性氧（ROS），减轻衰老相关分泌表型（SASP）基因表达。
靶向半胱氨酸代谢通路改善早衰表型
在Lmnap.G609G mES细胞中，提高培养基中半胱氨酸浓度（400 μmol·L-1）或过表达CBS，可部分恢复组蛋白乙酰化水平，挽救心肌细胞分化缺陷。动物实验表明，老年小鼠（24月龄）心肌细胞中progerin转录本增加，CBS表达下降，H3K9me3水平升高；而甲硫氨酸限制饮食可降低SAM/SAH比值，延缓衰老进程。临床样本分析显示，早衰症患者成纤维细胞中CBSmRNA水平显著低于年轻个体。
结论
本研究揭示了Lamin A/C–半胱氨酸代谢轴在调控表观基因组重编程中的核心作用：Lamin A/C通过抑制CTH/CBS表达，限制半胱氨酸流向acetyl-CoA，维持naive多能性；其缺失或突变则通过改变代谢流，破坏组蛋白修饰平衡，最终导致细胞命运异常和早衰。靶向该通路（如调控甲硫氨酸摄入或CTH/CBS活性）为治疗核纤层蛋白病及年龄相关疾病提供了新策略。
