在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）的出现革命性地改善了非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）和黑色素瘤患者的预后。然而，一个严峻的临床挑战是，超过半数的患者对这些高效的免疫疗法表现出原发性耐药，这意味着他们的肿瘤对初始治疗就没有反应。近年来，越来越多的证据表明，寄居在人体肠道内的数万亿微生物——即肠道微生物组（Gut Microbiome），是影响ICI疗效的关键因素之一。特定的有益细菌可以增强抗肿瘤免疫力，而某些有害细菌则可能抑制免疫反应，导致治疗失败。因此，如何调控肠道菌群以克服ICI耐药，成为了肿瘤免疫治疗研究的前沿热点。
粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）作为一种将健康供体的肠道菌群移植给受者的技术，在艰难梭菌感染等领域已取得成功。科学家们推测，能否利用FMT来“重置”癌症患者失调的肠道微环境，从而逆转对ICI的耐药性？早期的初步研究在小规模患者群体中显示出FMT联合ICI的潜力，但其在更大队列、更多癌种中的有效性、安全性，以及其背后的作用机制，仍然不甚清晰。特别是在一线治疗背景下，FMT与不同ICI方案（如单药抗PD-1或双药联合抗PD-1+抗CTLA-4）联合使用的临床活性和安全性，仍有待严格的临床评估。
为了回答这些关键问题，一项名为FMT-LUMINate的多中心、开放标签II期临床试验应运而生，其成果近期发表在顶级医学期刊《自然·医学》（Nature Medicine）上。该研究旨在评估健康供体FMT联合ICI在初治NSCLC（联合抗PD-1）和黑色素瘤（联合抗PD-1+抗CTLA-4）患者中的疗效和安全性。
研究结果显示，FMT联合疗法取得了令人鼓舞的疗效。在NSCLC队列中，客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）达到了80%，显著超过了预设的研究主要终点（64%）。在黑色素瘤队列中，ORR同样高达75%。这表明FMT能够有效增强ICI在不同癌种中的抗肿瘤活性。在安全性方面，FMT与抗PD-1联合在NSCLC患者中耐受性良好，未出现3级及以上不良事件。然而，在黑色素瘤队列接受FMT联合双免疫治疗的患者中，严重不良事件（特别是心肌炎）的发生率较高且出现时间较早，提示FMT与不同ICI方案联用时的安全性特征可能存在差异，需要谨慎的供体选择和监测。
尤为重要的是，研究者通过深入的机制探索，揭示了FMT起效的一个新颖且关键的模式：临床获益并非主要依赖于供体来源的有益菌株在患者肠道内的成功“定植”或“植入”，而是与患者自身基线存在的有害细菌物种在接受FMT后被显著“清除”或“丢失”密切相关。对患者粪便样本进行鸟枪法宏基因组测序（Shotgun Metagenomic Sequencing）分析发现，对治疗有反应的患者，其肠道内多种已知与免疫抵抗相关的细菌（如Enterocloster citroniae , E. lavalensis , Clostridium innocuum 等）在FMT后数量大幅减少。这一“清除有害菌”的现象在多个独立的FMT临床试验数据集中得到了重复验证。进一步的动物实验证实，将FMT后从患者体内“丢失”的这些特定细菌重新引入经FMT处理的小鼠，会抵消ICI的抗肿瘤效果，直接证明了这些细菌的清除对于FMT发挥疗效是必需的。
在分子层面，研究发现，未能有效清除基线有害菌的患者，其血液中免疫抑制性的色氨酸代谢通路产物（如奎宁酸和犬尿氨酸）水平升高，同时外周血中具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Regulatory T Cells, Treg ）增多，而杀伤性的CD8+ T细胞活性受损。这表明，FMT通过清除有害菌，可能改善了全身的免疫代谢环境，从而为ICI发挥作用创造了有利条件。
研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术方法：
1. 多中心II期临床试验设计 ：在多个临床中心招募了符合条件的NSCLC和黑色素瘤患者队列。
2. 标准化粪菌移植流程 ：使用健康供体筛选后的粪便制备成口服胶囊，对患者进行单次FMT。
3. 高通量微生物组分析 ：对患者和供体的系列粪便样本进行鸟枪法宏基因组测序，全面分析菌群组成和动态变化。
4. 菌株水平追踪技术 ：利用生物信息学工具（如StrainPhlAn）精确分析供体菌株在受体内的定植情况。
5. 高通量培养组学 ：大规模培养和鉴定粪便中的活菌，验证宏基因组学发现。
6. 多组学整合分析 ：结合血浆代谢组学、高通量蛋白质组学和流式细胞术，系统评估FMT对宿主系统免疫和代谢的影响。
7. 体内功能验证实验 ：使用抗生素预处理并移植人源菌群的小鼠模型，验证特定细菌在ICI疗效中的因果作用。
FMT increases the clinical activity of anti-PD-1 in NSCLC and anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 in melanoma
（FMT提高抗PD-1在NSCLC以及抗PD-1联合抗CTLA-4在黑色素瘤中的临床活性）
该部分通过瀑布图和游泳图展示了患者的肿瘤缩小情况和治疗持续时间。在20名NSCLC患者中，16人达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为80%，疾病控制率（DCR）为95%。在20名黑色素瘤患者中，15人出现客观缓解（4例完全缓解CR，11例部分缓解PR），ORR为75%。研究达到了预设的主要终点，证明了FMT联合ICI的显著临床疗效。
FMT in combination with anti-PD-1 or anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 was safe, with earlier onset of toxicity observed with dual ICI
（FMT联合抗PD-1或抗PD-1加抗CTLA-4是安全的，但在双重ICI治疗中观察到毒性更早发生）
FMT本身安全性良好，主要引起1级不良事件（如腹泻）。在NSCLC队列（联合抗PD-1），无3级及以上不良事件发生。而在黑色素瘤队列（联合抗PD-1+抗CTLA-4），3级及以上不良事件发生率达60%，并观察到3例心肌炎（15%），且严重不良事件的中位发生时间（40天）早于文献报道。这表明FMT与不同ICI方案联用的安全性特征不同，尤其在双免疫联合时需警惕特定毒性（如心肌炎）的早发风险。
Engraftment of donor-specific Prevotella spp. is associated with the development of immunotherapy-related AEs in the context of anti-CTLA-4 backbone
（供体特异性普雷沃菌属的植入与抗CTLA-4背景下免疫治疗相关不良事件的发生相关）
深入分析发现，黑色素瘤队列中的严重不良事件（特别是心肌炎）与特定供体（供体5）相关。该供体的菌群特征为富含Prevotella 菌种（如Segatella copri , Prevotella sp. Marseille-P4119 等）。接受富含Prevotella 菌种的供体FMT的患者，在接受双免疫治疗时发生严重不良事件的风险更高。这表明供体菌群组成（特别是Prevotella 的富集）可能与双ICI治疗时特定毒性的发生有关。
Post-FMT shift in the gut microbiome in R patients is not dictated by acquired donor similarity or donor strain engraftment
（有反应患者FMT后肠道微生物组的转变并非由获得性供体-宿主相似性或供体菌株植入决定）
分析表明，治疗有反应（R）与无反应（NR）的患者之间，在FMT后其肠道菌群与供体的整体相似度（Bray-Curtis相异指数）以及从供体成功植入的菌株数量没有显著差异。也就是说，患者是否获益，并不简单地取决于其肠道菌群变得多像供体，或者接收了多少供体的菌株。
Loss of deleterious bacterial species from the patient at baseline mediates the response to FMT
（患者基线有害细菌物种的丢失介导了对FMT的反应）
这是本研究最核心的发现之一。尽管供体菌株植入情况无差异，但有反应的患者在FMT后，其基线存在的有害细菌物种发生了显著丢失。这些被清除的细菌包括Enterocloster citroniae , Clostridium innocuum , Ruminococcus gnavus 等已知与免疫抵抗相关的物种。这种“有害菌清除”现象在NSCLC和黑色素瘤的有反应患者中均被观察到，并且在多个已发表的FMT肿瘤学试验中得到了重复。功能实验证实，重新引入这些被清除的细菌会削弱ICI的疗效。
Bacterial loss shapes metabolic and immune landscape
（细菌丢失塑造代谢和免疫景观）
进一步的多组学分析揭示了细菌丢失的系统性影响。有反应且细菌丢失显著的患者，其血浆中免疫抑制性的色氨酸代谢物（如奎宁酸和犬尿氨酸）水平降低。同时，这些患者的外周血显示出更有利的免疫状态：活化的CD8+ T细胞频率增加，而具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg ）频率减少。这表明，FMT通过清除基线有害菌，可能改善了下游的全身性免疫代谢环境，从而促进了抗肿瘤免疫。
讨论与结论
FMT-LUMINate试验首次在前瞻性II期研究中证实，健康供体FMT能够显著提高ICI在初治NSCLC（联合抗PD-1）和黑色素瘤（联合抗PD-1+抗CTLA-4）患者中的疗效，ORR分别达到80%和75%，优于历史对照。研究同时揭示，FMT的疗效机制可能并非传统认为的“有益菌植入”，而更关键的是“有害菌清除”。患者基线存在的、具有潜在免疫抑制作用的细菌物种（如某些Enterocloster , Clostridium , Streptococcus 物种）在接受FMT后被有效清除，这一事件与临床反应密切相关，并在动物模型中被证实具有功能性作用。这种清除作用可能通过改善全身免疫代谢环境（如降低色氨酸代谢产物、增强CD8+ T细胞功能）来促进ICI疗效。
另一方面，研究也发出了重要的安全警示：当FMT与抗CTLA-4联合使用时，特定供体菌群特征（如富含Prevotella ）可能与严重免疫相关不良事件（特别是心肌炎）的早发和风险增加相关。这强调了在未来FMT疗法开发中，根据ICI方案进行理性供体选择的重要性。
总之，该研究不仅为FMT联合ICI的临床应用提供了高级别证据，更重要的是颠覆了对FMT作用机制的传统认知，提出了“清除有害菌”是其发挥疗效的关键环节。这一发现为开发下一代基于微生物组的疗法（如下调特定有害菌的活菌生物制剂）指明了新方向，即从专注于“添加什么”转向同时关注“去除什么”，从而更精准地调控肿瘤免疫微环境，最终克服ICI耐药。
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