随着全球老龄化进程加速和2型糖尿病（T2D）患病率持续上升，T2D患者认知功能障碍日益成为严峻的公共卫生挑战。大量证据表明，T2D显著增加轻度认知障碍（MCI）和痴呆（如阿尔茨海默病）的风险。MCI作为正常认知与痴呆之间的关键过渡阶段，其在T2D人群中的年转化率远高于普通人群。认知受损会严重影响患者的糖尿病自我管理能力（如用药、饮食、血糖监测），导致血糖控制恶化、低血糖事件频发，进而增加住院率和死亡率。尽管临床指南推荐对T2D患者进行认知障碍筛查，但现有诊断金标准——全套神经心理学测试（NTB）耗时冗长、需专业心理学家操作，难以在临床实践中大规模应用。替代性筛查工具如简易精神状态检查（MMSE）或蒙特利尔认知评估（MoCA）虽较简便，但其筛查MCI的效度证据仍不充分，且易受抑郁等共病情绪影响。因此，开发客观、可靠、易行的MCI筛查工具迫在眉睫。
视网膜在胚胎发育上源于脑组织，素有“窥探大脑之窗”之称。糖尿病视网膜病变早期即存在视网膜神经退行性变。研究者由此提出假说：视网膜生物标志物或可反映大脑的病理变化，从而用于识别T2D患者的MCI。基于此，欧洲“RECOGNISED” consortium应运而生，旨在探讨T2D中视网膜病变与认知障碍的共同病理机制，并验证视网膜评估指标在MCI筛查中的价值。本研究作为该联盟的横断面分析部分，成果发表于《Diabetologia》期刊，重点揭示了视网膜神经功能障碍指标与MCI的关联。
研究人员开展了一项多中心横断面研究，招募了年龄≥65岁、糖尿病病程≥5年、无视网膜病变或仅为轻中度非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）、无卒中或神经退行性疾病史的T2D患者。最终纳入313名参与者（128名认知正常[NC]，185名MCI）。所有参与者接受了全面的临床评估、认知评估（包括MoCA、自我管理老年认知检查[SAGE]以及用于确诊MCI/NB的全套NTB和临床痴呆评定量表[CDR]）以及眼科检查。眼科检查包括标准七视野彩色眼底照相、光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT，用于评估视网膜结构）、微视野检查（MAIA设备，评估视网膜敏感性和注视稳定性）和手持式视网膜电图（RETeval设备，评估视网膜电生理功能和瞳孔反应）。采用逻辑回归模型分析视网膜指标及其他临床变量（如年龄、教育年限、DSDRS）与MCI的关联，并通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估预测模型的效能。
主要结果如下：
参与者基线特征与认知状态的关系
MCI组参与者年龄显著大于NC组（74.7±5.5岁 vs. 73.1±4.9岁，p =0.006），受教育年限更短（10.3±4.7年 vs. 12.7±6.9年，p <0.001）。MCI组的MoCA和SAGE评分显著较低。DSDRS在MCI组中显著更高（6.8±2.6 vs. 5.6±2.2，p <0.001）。在认知领域方面，MCI患者中最常受损的是视觉构建功能（55.6%），其次是注意与执行功能（33.3%）、记忆（32.1%）、处理速度（26.7%）和语言（23.5%）。
视网膜神经功能障碍和结构退行性变与认知状态的关系
在视网膜神经功能障碍指标上，MCI组表现出较低的视网膜敏感性（MAIA-RS：23.5±4.3 dB vs. 24.8±2.8 dB，p =0.01）、较差的注视稳定性（MAIA-P1：79.1±23.2% vs. 85.4±21.3%，p =0.001；MAIA-P2：91.1±14.0% vs. 94.1±13.5%，p <0.001）。RETeval评估显示，MCI组的瞳孔面积比（1.61±0.48 vs. 1.76±0.44，p =0.002）和明视闪光b波振幅（20.7±12.2 µV vs. 23.6±11.0 µV，p =0.03）也与NC组存在显著差异。然而，在SD-OCT测量的视网膜结构参数（如视网膜各层厚度）上，两组间未发现显著差异。
多变量分析与预测模型
多变量逻辑回归分析显示，视网膜敏感性（MAIA-RS）、注视稳定性（MAIA-P1）、教育年限和DSDRS是识别MCI的独立相关因素，该模型的AUC为0.71。加入MoCA评分后，模型预测效能显著提升，AUC增至0.80。
在进行了RETeval检查的参与者亚组中，最佳预测模型包含了瞳孔面积比、视网膜敏感性（MAIA-RS）、注视稳定性（MAIA-P1）、教育年限、DSDRS以及MoCA评分，其AUC高达0.84（敏感性79.9%，特异性79.0）。即使仅使用RETeval参数（瞳孔面积比、明视b波振幅）结合教育年限和DSDRS，模型AUC也达到0.71，加入MoCA后进一步提升至0.83。
视网膜神经功能障碍与视觉构建技能的关系
视觉构建是MCI患者中最常受损的认知领域。多变量分析表明，视网膜敏感性（MAIA-RS）降低和中央视网膜厚度增加与视觉构建技能受损独立相关。此外，视觉构建技能受损的患者其欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）视觉模拟评分（VAS）显示生活质量更差。
研究结论与意义
本研究证实，视网膜神经功能障碍（表现为视网膜敏感性降低、注视稳定性差、瞳孔反应异常和视网膜电生理b波振幅改变）与T2D患者的MCI存在显著关联。这种关联在视觉构建这一关键认知领域表现得尤为突出。重要的是，反映视网膜结构的SD-OCT参数在两组间无差异，提示功能异常可能早于结构性损伤。
研究成果具有重要临床意义：首先，它验证了微视野检查（MAIA）和手持式视网膜电图（RETeval）这两种相对快速、客观的检查手段，在识别T2D患者MCI方面的应用价值。RETeval检查尤其快捷（<30秒/眼），且其测量结果受情绪影响较小。其次，研究构建的联合预测模型（结合视网膜指标、DSDRS、教育年限和MoCA）显示出优异的筛查效能（AUC 0.84），为在常规临床环境中（如内分泌科或眼科门诊）实施高效、可行的MCI筛查提供了切实可行的新策略。早期识别MCI有助于对患者进行个体化糖尿病管理，改善治疗依从性，优化血糖控制，最终可能延缓认知衰退进程，降低糖尿病相关并发症和死亡率。
尽管本研究为横断面设计，无法推断因果关系，且研究对象仅限于无或仅有早期糖尿病视网膜病变的T2D患者，但其前瞻性、多中心设计、标准化的操作流程和严谨的终点判定确保了结果的可靠性。RECOGNISED联盟的纵向研究数据将进一步揭示这些视网膜生物标志物在预测认知衰退和痴呆转化方面的长期价值。总之，该项研究为利用“眼-脑”窗口探索T2D相关认知障碍的早期标志物开辟了新途径，对改善老年T2D患者的综合管理具有积极的推动作用。
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