在细胞信号传导的精密调控网络中，蛋白质翻译后修饰如同交响乐团的指挥棒，精准调控着各类生理过程。其中泛素化和类泛素修饰发挥着核心作用，而UFM1作为类泛素修饰剂家族成员，其功能机制却鲜为人知。更令人困惑的是，UFMylation通路缺陷会导致严重的先天性神经发育障碍，但具体的分子病理机制始终成谜。纤毛作为细胞表面的天线状细胞器，在信号感知和细胞运动等方面具有关键作用，其结构和功能异常与多种人类疾病密切相关。然而，维持纤毛稳态的分子开关究竟如何工作，特别是UFMylation是否参与这一过程，成为领域内亟待解决的重要科学问题。
针对这一空白，Wang等研究人员在《CELL DEATH AND DIFFERENTIATION》上发表的研究工作，首次揭示了UFMylation与泛素化在纤毛稳态调控中的精妙拮抗作用。研究人员巧妙地构建了可诱导的UFL1基因敲除小鼠模型，成功规避了传统敲除导致的胚胎致死问题，为在体研究UFL1功能提供了关键工具。
研究团队采用多学科技术手段展开系统性探索：通过免疫荧光和扫描电镜进行形态学分析；利用蛋白质组学筛选相互作用蛋白；采用位点特异性突变和质谱技术鉴定修饰位点；通过体内外降解实验验证蛋白质稳定性调控。这些方法的综合运用确保了研究结论的可靠性。
UFL1缺失导致多组织纤毛异常
研究人员发现UFL1缺陷小鼠生育力下降，精子数量减少且鞭毛缩短。进一步观察显示，在生殖、呼吸、神经、骨骼、肾脏和眼部等多个系统的纤毛组织中均出现广泛异常。细胞实验证实，UFL1缺失导致纤毛长度缩短和纤毛形成比例下降，表明UFL1对各类纤毛的稳态维持都具有重要作用。
UFL1定位于中心体并UFM化修饰IFT88
机制研究表明，UFL1定位在纤毛发生的核心器官——中心体。蛋白质相互作用筛选发现UFL1与IFT88（纤毛内运输核心组分）直接结合。重要的是，研究人员鉴定出IFT88的572位赖氨酸（K572）是UFL1介导的UFM化修饰位点。
UFMylation与泛素化竞争同一赖氨酸位点
深入研究揭示，UFL1介导的UFM化与E3泛素连接酶PJA2介导的K48连接多聚泛素化共同竞争IFT88的K572位点。UFM化修饰通过空间位阻效应阻止泛素化修饰，从而抑制IFT88的蛋白酶体降解途径。这种相互排斥的修饰模式构成了精细的分子开关，直接决定IFT88的稳定性和纤毛功能。
该研究首次揭示了UFMylation通过位点竞争机制拮抗泛素化降解的新范式，拓展了我们对翻译后修饰交叉对话的认识。这一发现不仅为理解UFMylation缺陷相关疾病的发病机制提供了新视角，更重要的是揭示了纤毛稳态调控的精细分子开关，为相关疾病的治疗策略开发奠定了理论基础。未来研究需要进一步阐明调控这一分子开关的上游信号，以及其在生理病理条件下的动态调控规律。
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