心脏纤维化的类型与机制
心脏纤维化分为替代性纤维化（如心肌梗死后的瘢痕形成）和反应性纤维化（如高血压、糖尿病等慢性疾病引发）。心脏成纤维细胞（CFs）在细胞外基质（ECM）沉积中起核心作用，其活化转化为肌成纤维细胞是纤维化的关键步骤。转化生长因子β（TGF-β）信号通路通过Smad依赖和非依赖途径（如ERK1/2、p38 MAPK）驱动胶原基因表达；血管紧张素II（Ang II）通过AT1受体激活促纤维化通路；内皮素-1（ET-1）和Wnt/β-连环蛋白信号也参与调控纤维化进程。
大麻素系统与心血管调控
大麻素包括内源性（如AEA、2-AG）、植物源性（如CBD、THC）和合成化合物，主要通过CB1和CB2受体发挥作用。CB1受体激活可能加重心脏纤维化和炎症，而CB2受体激活则呈现抗炎、抗氧化及抗纤维化效应。研究显示，在病理状态下（如心肌缺血、高血压），心脏中ECS组分表达上调，提示其参与心血管代偿或损伤反应。
大麻素在替代性纤维化中的作用
在心肌梗死（MI）模型中，CB2受体激动剂（如AM1241、JWH-133）能缩小梗死面积，改善心功能指标（如LVEF、LVFS），并通过激活PI3K/Akt/Nrf-2通路减少氧化应激和炎症细胞浸润。相反，CB1受体拮抗剂（如rimonabant）可抑制TGF-β表达，减轻纤维化。值得注意的是，2-AG代谢酶MAGL的抑制剂可能加剧梗死区炎症反应，提示大麻素效应的双向性。
大麻素在反应性纤维化中的调控
在糖尿病心肌病、尿毒症心肌病等模型中，CB2受体激动剂（如β-石竹烯）通过抑制TLR4/NF-κB信号和氧化应激，减少胶原沉积和心肌肥厚。外周限制性CB1受体拮抗剂（如JD5037）能改善心脏重构，且避免中枢副作用。CBD虽对 cannabinoid 受体亲和力低，但通过调节miRNA和抗氧化途径显著抑制纤维化。
治疗前景与挑战
尽管临床前研究显示靶向CB2受体或外周CB1受体具有治疗潜力，但大麻素（尤其THC）的心血管风险（如心肌梗死、心律失常）仍需警惕。未来需通过心脏类器官模型和符合IMPACT指南的大动物实验验证其安全性，并推动针对特定受体亚型的精准药物研发。
结论
大麻素系统通过多通路交互参与心脏纤维化调控，其中CB2受体激活和外周CB1受体抑制策略尤为值得深入探索。其在抗炎、抗氧化及促再生方面的多重效应，为心血管疾病治疗提供了新思路，但临床应用仍需谨慎评估风险收益比。
