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肿瘤进展与免疫逃逸的表观遗传调控异常中，EHMT2抑制剂BIX-01294与UNC0642的药代动力学差异显著影响其抗肿瘤及免疫调节效果。BIX虽酶活性抑制较弱，但细胞内浓度高约3-4倍，在MIA PaCa-2细胞系中更有效诱导H3K9me2减少及自噬相关蛋白变化。体内实验显示BIX经腹腔给药后药代动力学参数优于UNC，协同PD-L1抗体治疗在MC38模型中显著增强T/NK细胞浸润。研究揭示细胞暴露度与系统药代是EHMT2抑制剂疗效的关键因素，但BIX的毒性和药代特性仍需优化。
异常的表观遗传调控会促进肿瘤进展和免疫逃逸。常染色质组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2（EHMT2；G9a）是H3K9甲基化依赖性转录抑制因子的主要介质，在多种癌症中经常过表达，已成为一个有前景的表观遗传靶点。然而，EHMT2抑制剂的药理特性尚未得到充分研究。在这里，我们比较了两种广泛使用的EHMT2抑制剂BIX-01294（BIX）和UNC0642（UNC）的细胞暴露程度、药代动力学以及抗肿瘤和免疫调节作用。尽管UNC在酶学检测中表现出更强的EHMT2抑制作用，但在降低结直肠癌和胰腺癌细胞系的存活率方面效果较差。Western blot分析证实，BIX在MIA PaCa-2细胞中比UNC更有效地诱导H3K9me2减少、p62降解和LC3-II积累。此外，BIX在细胞内的浓度始终高于UNC，不同浓度（1或4 μM）和时间点（2、6或16小时）之间观察到了约3-4倍的差异。这些结果表明，尽管BIX的EHMT2抑制作用较低，但其更好的细胞摄取或保留能力使其具有更强的细胞效应。体内药代动力学研究表明，静脉注射后BIX的系统性暴露量约为UNC的两倍。这两种化合物的口服生物利用度都很低，这与它们在Caco-2细胞中的低渗透性一致。相比之下，腹腔注射（i.p.）能产生最高的系统性暴露量，BIX的浓度-时间曲线下面积（外推至无穷大）为115,662.0 ± 7,872.7 ng·h/mL，而UNC为58,106.3 ± 8,018.9 ng·h/mL。因此，选择腹腔注射途径进行疗效研究。在MIA PaCa-2异种移植模型中，BIX的剂量为20和40 mg/kg，UNC的剂量为5和8 mg/kg。由于UNC的毒性限制，进一步增加剂量变得困难。在这些条件下，BIX显示出比UNC更强的肿瘤抑制作用。因此，在免疫肿瘤学联合研究中，使用30 mg/kg剂量的BIX以减轻40 mg/kg剂量引起的体重下降。在MC38同源模型中，BIX（30 mg/kg）和α–PD-L1抗体（10 mg/kg）的联合治疗比单独治疗显著增强了肿瘤抑制作用。肿瘤组织的免疫荧光分析显示，联合治疗组中CD8α+细胞毒性T细胞和NK1.1+自然杀伤细胞的浸润增加。总体而言，这些发现表明细胞暴露程度和系统性药代动力学是EHMT2抑制剂介导的抗肿瘤和免疫增强效应的关键决定因素。BIX在体外和体内实验中均表现出优越的效果，是免疫检查点阻断治疗的有希望的候选药物。然而，剂量限制的毒性和不佳的药代动力学特性表明需要进一步的临床前评估和药代动力学优化。
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