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中性粒细胞通过激活NF-κB信号通路，诱导BRCA缺陷乳腺上皮前体细胞发生表观遗传重编程，使其转化为具有致癌潜能的基底样细胞。研究结合单细胞转录组和核ATAC测序，揭示中性粒细胞暴露促使Fos基因启动子染色质可及性升高，NF-κB作为关键转录因子驱动肿瘤前体细胞异常去分化。临床转化方面，靶向抑制NF-κB信号可阻断这一致癌通路，为BRCA携带者提供非手术的癌症预防策略。
携带BRCA基因种系突变的女性患乳腺癌的终生风险增加，其肿瘤通常表现为侵袭性强的三阴性基底样癌。目前的预防策略主要依赖于预防性乳房切除术。现有研究表明，这种恶性肿瘤可能源于一种异常的细胞谱系转化过程，即腔内前体细胞失去原有的特性，分化为具有致癌潜能的基底样细胞。然而，触发并促进这种从腔内细胞向基底样细胞转化的具体上游机制仍 largely 未知。我们假设，BRCA缺陷乳腺的免疫环境是这种病理转化的诱因。
方法：我们采用了一种高维、多学科的方法来研究早期肿瘤发生的生态机制。为了剖析这一过程，我们对来自全身性 Brca1 突变小鼠模型和类器官培养物的单细胞 RNA 测序数据以及单核细胞多组学（snRNA-seq + snATAC-seq）数据进行了综合计算分析。这种方法使我们能够追踪上皮细胞的命运变化，并解析免疫相互作用对转录和表观遗传的影响，从而揭示免疫压力下的上皮细胞谱系可塑性。 结果：通过结合实验研究和高分辨率的多组学分析，我们发现免疫微环境决定了上皮细胞的谱系可塑性。通过计算分析，我们识别出一个特定的“肿瘤前 LASP”亚群，该亚群仅在中性粒细胞作用下在 BRCA 突变乳腺上皮中出现。这个亚群具有独特的 16 个基因特征，这些基因与病理性的去分化过程相关，包括 BRCA 相关的谱系可塑性标志物和上皮细胞向间充质细胞转化的驱动因子。此外，多组学分析表明，这些基因的表达并非随机发生，而是受表观遗传调控的。我们发现，在肿瘤前 LASP 亚群中，Fos 基因的启动子区域出现了显著的染色质可访问性增强现象。基序富集分析证实，这些可访问的基因区域是 NF-κB 的直接作用靶点，NF-κB 作为中介因子，将中性粒细胞的刺激与这种致癌程序联系起来。这表明，中性粒细胞诱导的 NF-κB 活性不仅增强，而且能够作用于新暴露的启动子区域，从而驱动定义“肿瘤前 LASP”亚群的转录程序。通过药物抑制 NF-κB 来干扰这一机制，证实了该过程确实依赖于 NF-κB 的作用。 结论：我们发现中性粒细胞在 BRCA 携带者中起到了细胞可塑性的“开关”作用。通过表观遗传方式激活特定的 NF-κB 依赖性程序，中性粒细胞促使腔内前体细胞进入一种短暂且高度可塑的肿瘤前状态，这种状态是基底样乳腺癌的细胞起源。研究表明，针对这一炎症通路可能为高风险患者提供一种有前景的药物治疗方案。生物通 版权所有
