摘要 LB-B008：免疫基因化疗后，cDC 细胞的扩增和 CD40 的激活使乳腺肿瘤微环境向功能性 T 细胞免疫和 IL-12 依赖的肿瘤控制方向转变 免费

转移性乳腺癌免疫联合疗法通过Doxil化疗诱导抗原释放，Flt3L扩增cDC1等树突状细胞，CD40a激活抗原呈递细胞，协同增强T细胞免疫并依赖IL-12实现肿瘤控制。

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摘要

背景：

转移性乳腺癌通常从免疫疗法中获益有限，这可能是由于抗原呈递受损以及交叉呈递cDC1细胞活性有限所致。我们测试了一种合理的三联疗法，旨在诱导免疫原性抗原释放（聚乙二醇化脂质体多柔比星；Doxil），扩增包括cDC1细胞在内的树突状细胞群体（Flt3配体；Flt3L），并通过CD40激动作用激活抗原呈递细胞（APC），从而增强T细胞的共刺激免疫反应。

方法：

携带EO771、AT3或4T1肿瘤（约50 mm³）的雌性小鼠接受了Doxil、Flt3L和CD40激动抗体D11的治疗，分别进行单药治疗和双药组合治疗，并设置了对照组。通过免疫组织化学、流式细胞术、scRNA测序和TCR测序对肿瘤及其引流淋巴结（TDLN）进行了分析。使用Batf3-/-小鼠、免疫细胞耗竭、IL-12中和以及抑制淋巴细胞外渗（FTY720）等方法评估了作用机制。

结果：

三联疗法在多种模型中均改善了肿瘤控制情况和生存率。Flt3L能够扩增cDC1、cDC2和成熟DC细胞，而CD40a增强了T细胞的共刺激和抗原呈递能力（Cd86/B2m），并诱导了Il12b的产生。APC的重塑与肿瘤内CD8+ T细胞浸润增加、LAG-3/TIM-3耗竭标志物减少以及干细胞样特征的富集相关。TCR测序显示，在Doxil中加入Flt3L和CD40a后T细胞发生了克隆扩增。肿瘤控制依赖于cDC1细胞，因为在Batf3-/-小鼠中疗效丧失，而在其他两种主要抗原呈递细胞（巨噬细胞和B细胞）被耗竭后疗效仍然存在。CD8细胞耗竭部分降低了疗效，而CD4/CD8细胞联合耗竭则完全消除了肿瘤控制。FTY720的使用进一步增强了疗效，表明其能够重新激活肿瘤内的T细胞。研究发现疗效依赖于IL-12，因为IL-12的中和作用会破坏肿瘤控制效果。

结论：

蒽环类化疗联合Flt3L驱动的DC细胞扩增和CD40激活使小鼠乳腺肿瘤向依赖cDC1细胞和IL-12的T细胞控制模式转变。这一疗法正在一项I期试验中进行评估，该试验将Doxil与CDX-301（重组Flt3L）和CDX-1140（CD40激动剂）联合使用，用于治疗转移性或不可切除的局部晚期HER2阴性乳腺癌（NCT05029999）。两个先行队列将参与者以2:1的比例随机分配到三联疗法组或单独使用Doxil组，并在基线和治疗第1周期后进行配对活检；所有患者随后转为三联疗法组。主要终点是基于DLT（剂量限制毒性）确定CDX-1140的II期推荐剂量；次要终点包括CD8+ T细胞浸润情况（三联疗法组与单独使用Doxil组）和临床疗效。