Cell Reports：超二倍体如何引发儿童淋巴细胞白血病？

B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是最常见的儿童癌症类型。在这种影响血细胞的癌症中，最常见的异常之一是细胞染色体数目过多（超二倍体），这种状况会导致染色体不稳定。

近日，一项发表在《Cell Reports》上的研究表明，超二倍体引起的染色体不稳定会抑制相关细胞的增殖，延缓其分化，导致超二倍体细胞迅速被二倍体细胞取代。不过，一些罕见克隆仍能在骨髓中长期存在，但不足以引发白血病。

研究提出了一个两阶段模型来解释儿童B-ALL的起源：初始的产前阶段（超二倍体），以及随后的产后阶段（由未知因素触发），表明超二倍体胎儿克隆需要额外的产后事件才能发生恶性转化。

从第一阶段（超二倍体）到第二阶段（恶性转化），可能存在两到六年的窗口期，这与儿童淋巴母细胞白血病的发病高峰期相吻合。目前尚不清楚这些罕见克隆如何演变为致病因素，而了解这一过程对于制定儿童白血病的预防策略至关重要。

当儿童的免疫系统对常见感染产生过度反应时，就可能发生这种类型的淋巴母细胞白血病。这种反应涉及大量细胞因子和增殖信号的产生，从而刺激骨髓细胞分裂并产生新的免疫细胞。

共同通讯作者、巴塞罗那大学的Òscar Molina表示：“如果这些细胞中存在带有额外染色体的白血病前期克隆，它也会接收到生长信号，并能更快地增殖。如果该克隆获得协同突变，最终可能会发展成白血病。”

35%至40%的儿童B-ALL病例携带染色体数目异常增多的细胞。大多数患者检测到51至63条染色体，而正常染色体数目为46条。

研究人员指出，超二倍体B-ALL中的染色体数目增加并非随机发生。最常出现的过量染色体是4、6、10、14、17、18、21号染色体以及X染色体。

“所有迹象都表明，这种染色体数目增加发生在胎儿发育期间（也就是出生前），发生在早期造血祖细胞中，这类细胞负责生成各种血细胞，”Òscar Molina指出。

新研究发现，超二倍体会导致染色体不稳定，并在多个层面产生影响。“在细胞层面，它会降低细胞的增殖能力，并延缓造血干细胞的分化，使其长时间保持未分化状态——这是癌细胞的常见特征，”巴塞罗那大学的Pablo Menéndez谈道。

从功能角度来看，“超二倍体细胞可作为稀有克隆在骨髓中持续存在，但仅凭它们不足以诱发白血病，”Òscar Molina说。

“这些结果有助于解释所谓的非整倍体悖论：染色体改变会损害正常细胞，但反过来又会促进肿瘤进展。”

然而，这些超二倍体白血病前期克隆也可能持续存在多年而不表现出临床症状。“触发这些前期克隆发生恶性转化的因素尚不完全清楚，”Menéndez指出。

第一作者、巴塞罗那大学的博士后研究员Namitha Thampi解释说：“在动物模型中观察到的这些细胞的染色体增益，与B-ALL患者中常见的染色体增益相吻合，这强化了该模型的临床相关性，并表明这些增益可能导致这些白血病前期细胞持续存在。”

研究人员表示，这些发现为未来的研究奠定了基础，人们需要确定哪些具体的协同突变、发育信号或细胞环境让超二倍体克隆逃脱潜伏状态并驱动白血病发生。