编辑推荐：
这篇综述深入探讨了免疫调节疫苗（IMV）这一新兴免疫治疗领域。IMV与传统靶向肿瘤细胞抗原的癌症疫苗不同，其核心在于靶向肿瘤微环境（TME）中具有免疫抑制功能的分子，即肿瘤微环境抗原（TMA），如IDO、PD-L1、ARG1和TGF-β。疫苗旨在扩增抗调节性T细胞（anti-Treg），通过细胞毒性和细胞因子介导的重编程，直接清除或改造TME中的免疫抑制细胞（如Treg、MDSC、TAM、CAF），从而重塑免疫抑制网络，增强内源性抗肿瘤免疫。早期临床研究显示出良好的安全性和免疫原性，与免疫检查点抑制剂（ICI）联用展现出前景。该策略不仅适用于肿瘤，其原理也可能推广至慢性感染等免疫抑制性微环境相关疾病。
引言
免疫系统的稳态依赖于复杂的调节网络，其中调节性T细胞（Treg）等扮演着关键的抑制角色，防止过度免疫反应和自身免疫。然而，在肿瘤中，这一调节机制被“劫持”，形成了免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。TME是一个由恶性细胞、免疫抑制细胞（如Treg、髓源性抑制细胞MDSC、肿瘤相关巨噬细胞TAM）、癌症相关成纤维细胞（CAF）和内皮细胞等组成的特殊生态系统。这些细胞通过表达免疫检查点配体（如PD-L1）、分泌抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10）和代谢酶（如吲哚胺2,3-双加氧酶IDO、精氨酸酶1 ARG1）等多种机制，形成多层次抑制网络，阻碍效应T细胞功能，是持久抗肿瘤免疫的主要障碍。
长期以来，克服免疫抑制的策略主要集中于使用单克隆抗体阻断效应T细胞上的抑制性通路，即免疫检查点抑制剂（ICI），如抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4抗体，这已在部分患者中取得革命性成功。但ICI主要释放对已有效应T细胞的抑制，并不直接清除或重编程TME内的免疫抑制细胞群，对“冷肿瘤”或免疫排斥型肿瘤效果有限。因此，需要能够主动重塑TME的补充策略。
抗调节性T细胞：发现与机制框架
一个突破性的发现是，免疫系统自身进化出了一套对抗抑制的机制。研究人员在癌症患者和健康人中都发现了能够识别并靶向免疫抑制分子的T细胞，即抗调节性T细胞（anti-Treg）。它们并非由特定转录程序定义，而是以其抗原特异性和抗抑制效应功能为特征。anti-Treg识别由免疫调节蛋白衍生的HLA限制性肽段，这些蛋白被称为肿瘤微环境抗原（TMA）。
- •
IDO与PD-L1特异性免疫的发现：早期研究从IDO特异性T细胞开始。IDO是一种色氨酸代谢酶，在树突状细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞等中表达，其活性可抑制效应T细胞并促进Treg分化。研究发现，CD8+和CD4+IDO特异性T细胞能够杀伤IDO表达的肿瘤细胞和免疫细胞，CD4+T细胞还能分泌IFN-γ和TNF-α等促炎细胞因子，重编程局部微环境。随后，针对另一个关键免疫检查点PD-L1的特异性T细胞也被发现。它们能够裂解PD-L1+的靶细胞，并增强更广泛的免疫反应。这些发现证明，像IDO和PD-L1这样的免疫抑制分子本身也是可以被T细胞识别的抗原。
- •
炎症状态下anti-Treg的扩增：Anti-Treg在健康个体中以低频率存在，是正常免疫库的一部分。在炎症（如IFN-γ刺激、过敏反应、CMV感染）或肿瘤发展等TMA高表达的背景下，anti-Treg会发生扩增，提供抗原特异性的反向调节。这表明它们不是自身免疫的潜在威胁，而是在免疫抑制增强时被动态激活的平衡力量。
- •
作为调节细胞对立面的抗调节细胞：在功能上，anti-Treg是传统调节细胞（如Treg）的功能性对立面。Treg通过接触抑制、分泌抑制性细胞因子等施加抑制，而anti-Treg则通过细胞毒性杀伤和分泌促炎细胞因子来消除或重编程这些抑制性细胞，解除免疫抑制。它们不仅能直接作用于靶细胞，还能通过重塑细胞因子环境，间接增强针对其他抗原的免疫应答，扮演着免疫系统“平衡手”的角色。
肿瘤微环境抗原（TMA）
TMA代表了免疫治疗靶点概念的根本转变。与传统肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异性抗原（TSA）不同，TMA的定义基于其在TME内多种免疫抑制和基质细胞中的表达，而非仅在于肿瘤细胞。TMA主要包括：
- •
代谢酶：
- •
IDO：是原型TMA，介导色氨酸耗竭，产生犬尿氨酸代谢物，抑制T细胞。
- •
精氨酸酶（ARG1/ARG2）：ARG1高表达于MDSC和TAM，ARG2表达于CAF和某些肿瘤细胞（如胰腺癌），它们耗竭精氨酸，抑制T细胞功能。针对ARG1和ARG2的特异性T细胞已被鉴定，能杀伤表达细胞并重编程TAM。
- •
免疫检查点分子：
- •
PD-L1/PD-L2：除了作为抗体阻断靶点，也是T细胞可识别的抗原。PD-L1特异性T细胞具有细胞毒性和辅助功能。
- •
免疫抑制性细胞因子：
- •
转化生长因子-β（TGF-β）：是强大的免疫抑制和促纤维化因子，由CAF、Treg等多种细胞分泌。TGF-β特异性T细胞已被发现，在胰腺癌等模型中，针对TGF-β的免疫调节疫苗显示出重塑TME的潜力。
- •
其他TMA：包括趋化因子CCL22、转录因子FoxP3等。
免疫调节疫苗（IMV）的原理与临床转化
基于anti-Treg和TMA的发现，免疫调节疫苗（IMV）的概念应运而生。IMV被定义为旨在诱导针对TMA的抗原特异性免疫应答的疫苗，其主要目标是消除或重编程免疫抑制细胞群，而非直接靶向恶性细胞。
- •
作用模式：IMV通过接种TMA衍生肽段或编码TMA的mRNA，激活并扩增针对TMA的CD8+和CD4+T细胞。CD8+T细胞介导对表达TMA的靶细胞（如TAM、MDSC、Treg、CAF）的杀伤；CD4+T细胞则通过分泌促炎细胞因子重编程这些细胞，使其向促炎、抗肿瘤表型转变。这直接削弱了免疫抑制网络。同时，IMV还能间接增强TME内的广泛免疫激活，改善抗原呈递，增强肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的功能。
- •
临床进展：
- •
早期临床研究（I/II期）针对IDO和PD-L1的IMV已显示出强大的免疫原性和良好的耐受性。
- •
一项在晚期黑色素瘤一线治疗中的III期研究证实，一种治疗性疫苗与抗PD-1疗法联合，可改善转移性疾病患者的无进展生存期，尤其是在未接受过PD-1治疗和PD-L1阴性肿瘤患者中观察到最强信号。
- •
下一代靶向ARG1和TGF-β的IMV正在开发中，旨在解决免疫排斥和促纤维化间质问题，并在基于肽和mRNA的平台上显示出良好的安全性，支持在更早期疾病阶段进行评估。
- •
超越肿瘤学：类似的微环境抗原也出现在慢性和急性感染中，这表明IMV原理可能推广至那些调节性回路限制病原体清除的疾病环境，为传染病治疗提供了新思路。
总结与展望
免疫调节疫苗代表了一种创新的免疫治疗策略，它巧妙地利用了免疫系统内生的、针对免疫抑制机制的反向调节力量。通过靶向肿瘤微环境抗原，IMV旨在从源头上瓦解肿瘤的免疫防御体系，将“冷”肿瘤变“热”，重塑免疫抑制性微环境。临床前和早期临床数据支持了其可行性和潜力。与免疫检查点抑制剂的联合应用，有望产生协同效应，为对现有免疫疗法不敏感的患者提供新的选择。未来，随着对TMA生物学理解的深入、疫苗平台的优化以及合理联合策略的探索，IMV有望在肿瘤免疫治疗乃至更广泛的疾病领域发挥重要作用。
