在对抗急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）的武器库中，针对特定基因异常的靶向药物带来了革命性的希望。其中，KMT2A重排（旧称MLL重排）的AML因其高侵袭性和不良预后，一直是治疗难点。近年来，menin抑制剂（Menin inhibitor, MENINi）的出现为这类患者带来了曙光。这类药物通过阻断menin蛋白与MLL1（Mixed Lineage Leukemia 1）复合物的相互作用，从而抑制依赖HOX基因异常活化的白血病细胞生长。Revumenib和ziftomenib等MENINi已在复发/难治性（Relapsed/Refractory, R/R）AML中显示出疗效，并获得FDA批准。
然而，如同许多靶向疗法一样，耐药性的出现是悬在头上的达摩克利斯之剑。研究发现，高达40%接受revumenib单药治疗的患者会出现MEN1基因突变，这些突变会损害药物与menin蛋白的结合，导致白血病转录程序重新激活，治疗失败。一旦对MENINi产生耐药，尤其是出现MEN1突变后，患者的后续治疗选择有限，预后通常很差。那么，当一种MENINi失效后，换用另一种MENINi是否还能起效？这个问题在临床实践中亟待探索。为此，研究人员在《Leukemia》杂志上报告了一个具有里程碑意义的个案，首次证实了通过切换MENINi（从revumenib换为bleximenib）可以成功克服并清除由MEN1M327I 突变介导的获得性耐药，为临床应对此类耐药提供了新策略。
本研究主要应用了以下几项关键技术方法：利用靶向二代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）平台MSK-IMPACT对患者骨髓样本进行连续的基因组分析，以监测基因突变（如MEN1）的出现与消长；采用高灵敏度的数字液滴聚合酶链式反应（Droplet Digital Polymerase Chain Reaction, ddPCR）精确定量MEN1M327I 突变等位基因的丰度变化，追踪耐药克隆的动态；通过骨髓穿刺活检（Bone Marrow Aspiration and Biopsy, BMAB）和多参数流式细胞术（Multiparameter Flow Cytometry）评估疾病形态学、免疫表型和微小残留病（Measurable Residual Disease, MRD）状态；结合细胞遗传学分析监测染色体异常的变化。本研究的样本来源于一名在纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC）和纽约大学珀尔马特癌症中心（Perlmutter Cancer Center at New York University, NYU）接受治疗的复发/难治性KMT2A重排AML患者。
研究结果
病例临床历程与初始治疗反应
一名38岁女性被诊断为伴有t(6;11) KMT2A::MLLT4的AML。在经历多轮化疗和两次脐带血移植后仍两次复发。在第二次复发时，骨髓中原始细胞占比达44%，并出现复杂的细胞遗传学异常。随后，她开始接受revumenib单药治疗。治疗一个周期后，她即通过流式细胞术达到了MRD阴性的完全缓解（Complete Remission, CR），并且此状态维持了超过一年（共17个周期）。
Revumenib耐药与MEN1突变的发生
在持续缓解68周后，患者出现全血细胞减少和外周血原始细胞升高，提示复发。骨髓检查证实形态学复发，并重新检测到t(6;11)等染色体异常。关键的发现是，通过MSK-IMPACT检测到了新发的MEN1M327I 突变（变异等位基因频率Variant Allele Frequency, VAF为23.1%），这是一个已知的典型menin抑制剂耐药突变。
切换至Bleximenib治疗与耐药克隆清除
基于检测到的MEN1M327I 突变，患者转而接受另一种menin抑制剂bleximenib治疗。治疗结果显示：
• 临床缓解 ：接受一个周期bleximenib后，患者达到MRD阳性的CR；三个周期后达到MRD阴性的CR；六个周期后实现MRD阴性且细胞遗传学正常的CR，并成功进行了第三次异基因造血干细胞移植。
• 突变克隆动态 ：通过ddPCR对MEN1M327I 突变丰度的连续监测清晰地揭示了耐药克隆被逐步清除的过程：治疗前丰度为29.8%，第一周期后降至4.5%，第二周期后为2.2%，第三周期后大幅降至0.075%，第六周期后则完全检测不到（0/1814个液滴）。
• 治疗相关现象 ：文章还提及，在初始revumenib治疗取得血液学缓解后，骨髓中曾短暂存在可检测的细胞遗传学异常，这被归因于白血病细胞向更成熟成分（如单核细胞）的分化，这是一种分化诱导治疗中常见的现象。
研究结论与讨论
本研究的核心结论是：对于因获得性MEN1M327I 突变而对revumenib产生耐药的KMT2A重排AML患者，切换至bleximenib是一种可行且有效的治疗策略，能够克服耐药并最终清除耐药克隆，使患者获得深度缓解并为后续移植创造条件。这标志着首次在临床上证实了“MENINi替换”策略可成功逆转由特定MEN1突变介导的获得性耐药。
这一发现具有重要意义。首先，它确立了一个新的精准治疗范式，即通过基因检测（如NGS和ddPCR）及时发现MEN1耐药突变，并据此指导换用具有不同结合特性或效力的下一代MENINi（如bleximenib）。这类似于在BCR-ABL阳性白血病中，根据激酶域突变选择特定酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）的标准临床实践。其次，该案例凸显了对接受MENINi治疗的患者进行持续、高灵敏度突变监测的临床价值，可能有助于在全面复发前就调整治疗策略。
然而，研究也指出了该策略的局限性与未来挑战。临床前数据显示，bleximenib对MEN1M327I 和（程度较轻的）T349M突变保留活性，但对于其他MEN1突变或其他非遗传性耐药机制（许多进展患者并未检测到MEN1突变）可能无效。因此，MENINi替换并非万能。未来的研究需要系统地描绘不同MENINi药物之间的交叉耐药谱，并探索将MENINi与化疗、维奈克拉（Venetoclax）方案或IKAROS降解剂等联合使用，以预防或克服更广泛的耐药机制。此外，将这一发现转化为常规临床实践还面临挑战，包括建立MENINi耐药突变检测的标准化指南、提升各机构的检测能力，以及为不断增多的MENINi药物制定最佳使用序列和长期管理（如移植后维持治疗）方案。总之，这项研究为攻克MENINi耐药这一临床难题点亮了一条可行的路径，并强调了基于突变分析的个体化治疗在血液肿瘤领域的持续重要性。
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