无论是要爬向食物来源还是逃离天敌，动物都需要整合感觉刺激，才能导航到有利的位置。负责导航的神经环路肩负着双重任务：既要产生定向运动，又要整合动态的感觉输入以不断更新行为。理解神经环路如何选择、执行和更新感觉引导的导航行为，应能揭示神经系统整合感觉信息和控制行为的基本组织原理。然而，大脑范围内的神经环路是如何整合感觉信号，进而选择合适的运动序列，其架构仍不清楚。特别是在跨物种研究中，导航环路在解剖上常与运动环路分离，理解这些分布式的神经环路如何在感觉导航的背景下相互作用，仍是一个关键挑战。
秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的嗅觉导航是一个经过充分研究的自然行为。以往认为，线虫主要依靠两种行为策略进行导航：一是“偏向随机游走”，即动物在不利的感觉方向上增加其重定向频率；二是“风向标式运动”，即动物在有利方向上弯曲其前进运动。尽管已识别出这两种策略所需的关键中间神经元，但我们对整个系统中持续的神经动态如何协调以产生精确序列化行为的理解仍存在空白。此外，线虫在执行被称为“重定向”的转向行为时，其转向角度是否随机，以及神经层面如何控制这一精确的感觉运动转换过程，都是悬而未决的问题。
为了回答这些问题，研究人员开展了一项深入研究。他们发现，在线虫嗅觉导航中，动物可以基于嗅觉梯度来调节其单个重定向的角度，这表明它们能够计算梯度中的航向误差并执行纠错性转向。通过运用全脑钙成像技术和细胞特异性扰动实验，研究团队确定了在每次转向过程中按固定顺序激活的神经元集合。这些神经元的激活构成了伴随运动序列的神经序列。在这个序列中，特定的神经元响应吸引性和厌恶性嗅觉线索的空间分布，预测即将到来的转向方向，并驱动运动，从而在时间上连接了这一感觉运动行为的关键特征。研究还发现，神经调质酪胺(tyramine)协调了这些连续的脑部动态。该研究成果发表于《Nature Neuroscience》期刊，阐明了神经调质如何作用于一个明确的神经架构，将感觉线索与运动动作联系起来。
为开展此项研究，研究人员运用了几个关键技术方法。首先是高分辨率行为追踪与分析，用于量化自由活动线虫在嗅觉梯度（如丁酮、辛醇）中的运动学，识别其“重定向”（包括反向运动和转向）和“旋转”等行为序列。其次，采用了全脑钙成像技术，在自由活动的转基因线虫（表达pan-neuronal NLS-GCaMP7f）中，结合NeuroPAL荧光条形码进行神经元鉴定，同步记录了数十个动物在遭遇尖锐气味边界时大量神经元的钙活动。第三，实施了细胞类型特异性扰动，包括利用特定启动子（如用于SAA、SMD、RIM等神经元的cre-loxP或FLP-FRT系统）进行光遗传学激活/抑制（使用CoChR、GtACR2等工具）或遗传学沉默/消融（如表达功能获得型钾通道unc-103[gof]或诱导细胞凋亡），以验证特定神经元在自发和气味引导行为中的因果作用。最后，进行了遗传筛选与突变体分析，通过CRISPR-Cas9基因组编辑构建条件性救援等位基因，并结合经典突变体（如tdc-1, tbh-1），明确了酪胺合成通路及其来源神经元RIM在导航中的必要性。
C. elegansdirects the angles of its reorientations to improve its bearing during olfactory navigation
研究人员首先精细量化了线虫在嗅觉导航中的行为策略。他们发现，除了已知的“偏向随机游走”（动物在不利气味方向上增加重定向率）和“风向标式运动”外，线虫还能调控单个“重定向”的角度。具体而言，当动物航向与气味源偏差较大时，它们会执行更大角度的转向；并且，它们能以高于随机水平的正确率选择背侧或腹侧转向方向，从而在执行转向后改善自身在气味梯度中的朝向。这种基于感觉误差来修正转向角度和方向的能力，表明线虫能够执行“纠错性转向”。这种行为策略在浅梯度（丁酮、辛醇）和尖锐气味边界实验中均得到证实。
Brain-wide calcium imaging in freely behaving animals surrounded by aversive odors
为了探究上述行为背后的神经机制，研究团队在自由活动的线虫遭遇尖锐辛醇边界时，进行了全脑钙成像。他们利用表达pan-neuronal GCaMP7f和NeuroPAL的转基因品系，记录了32只动物中平均102个被鉴定神经元的活动。行为确认显示，成像动物在遇到辛醇后重定向率升高。数据分析成功捕获了与头部弯曲、气味感受（如ASH神经元对辛醇的反应）等导航相关行为对应的神经动态，为后续环路解析奠定了基础。
Neurons in the head-steering circuit encode sensory information and turning directions
研究人员将重点放在了头部转向神经环路（包括SMB, SAA, RMD, SMD, RIV等神经元的背侧和腹侧对应体）上。他们发现，这些神经元的活动在重定向过程中按固定顺序激活，形成一个“神经序列”。具体而言：
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SAA神经元在反向运动期间活动增强，其活动水平可预测即将到来的转向是背侧还是腹侧，并且其活动受气味线索的空间位置调控（例如，当动物背侧接近辛醇时，SAAV活动增加，这有利于促发腹侧转向以逃离气味）。
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在转向发生时，SMD、RMD和RIV神经元活动增强，编码了转向的“运动学”特征，其活动强度与转向角度相关。
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SMB神经元在前进运动时与头部弯曲同步振荡，其活动也受气味调制。
通过循环神经网络分析，证实SAAV的活动携带了关于未来转向方向的信息。这些结果表明，头部转向环路中的神经元在序列中扮演不同角色，分别负责感觉整合、转向方向偏置和转向运动执行。
Head-steering circuit neurons causally affect spontaneous and odor-guided reorientations
通过细胞特异性光遗传学抑制和遗传学消融实验，研究人员验证了上述神经元的因果作用。抑制SMB、SAA、SMD或RIV均会影响自发重定向的行为特征，如改变反向运动时长或转向角度。在导航行为中，缺失功能性SAA或SMD的动物，其基于气味的背/腹侧转向正确性显著下降，在气味梯度中开始前进运动的方向也更随机，并且调节重定向发起的能力减弱。这些结果证实SAA和SMD神经元在控制气味引导转向中具有关键因果作用。
Forward-active neurons can control spontaneous and odor-guided reorientation timing
除了转向环路，研究还关注了控制前进-反向运动转换的神经元。全脑成像鉴定出多种具有不同动态模式的前进活跃神经元，如持续激活的AVB/RIB/RID，在前进运动开始时激活随后衰减的SIAV，以及在前进过程中活动逐渐增强的RME和AUA。功能实验表明，激活SIA可加快前进速度，而激活RME或AUA能触发反向运动起始。有趣的是，SIAV的活动在动物遇到厌恶气味辛醇或离开吸引气味二乙酰时均会下降，提示其活动减弱可能有利于在不利感觉条件下启动重定向。沉默SIA会损害动物基于气味方向调节重定向发起的能力，表明其对运动状态转换的控制有助于导航。
Tyramine is required for sensory-guided reorientations during navigation
通过遗传筛选，研究人员发现酪胺合成酶基因tdc-1的突变体在多种气味趋化性上存在缺陷。进一步的细胞特异性救援和沉默实验表明，酪胺能神经元RIM（而非章鱼胺能神经元RIC）是这一表型的关键来源。行为分析显示，tdc-1突变体的“风向标式运动”正常，但其基于航向误差调节重定向发起、转向角度以及背/腹侧转向方向的能力均受损。这导致突变体在旋转结束后开始前进运动的方向与气味梯度的对齐程度较差。这些结果表明，来自RIM的酪胺能信号对于协调导航中的感觉引导重定向至关重要。
研究结论与讨论：
本研究系统揭示了秀丽隐杆线虫嗅觉导航中一种新的行为策略——误差修正性转向，并首次在全脑尺度上解析了其背后的神经序列机制。研究核心发现是，头部转向神经环路中的神经元（SMB, SAA, RMD, SMD, RIV）在单个重定向过程中按固定顺序激活，形成一个将感觉信息、运动决策和运动执行联系起来的神经序列。其中，SAA整合感觉梯度信息并偏置即将到来的转向方向；SMD、RMD和RIV则编码并驱动转向运动学。研究进一步证实了神经调质酪胺（由RIM神经元释放）对于协调这一神经序列动态、实现感觉引导转向的必要性。
这项工作的意义在于：首先，它超越了将导航视为简单随机过程加偏置的传统模型，揭示了动物通过主动、定向的纠错转向来实现高效导航。其次，它阐明了神经调质（酪胺）如何通过协调一个明确定义的神经序列，在毫秒到秒的时间尺度上将感觉线索与复杂的运动动作序列联系起来，为理解神经调质在行为序列生成中的作用提供了范例。最后，该研究建立了一个从精细行为量化、全脑活动记录到细胞特异性因果验证的完整框架，为在完整生物体中解析感觉运动转换的神经环路机制提供了重要见解。这些发现不仅增进了对线虫导航行为的理解，也可能为更复杂动物中序列化行为的神经基础研究提供启示。
